Bab VI
PENYAKIT AKUMULASI
Penyakit akumulasi mewakili kelompok besar patologi herediter, berdasarkan cacat pada sistem enzim yang terlibat dalam pertukaran lemak, karbohidrat, dan protein. Pemilihan kelompok penyakit semacam itu bersifat kondisional, karena pada tingkat saat ini ada klasifikasi patogenetik yang tepat. Pelanggaran sistem enzim menyebabkan akumulasi metabolit spesifik yang sesuai dalam elemen makrofag dengan infiltrasi organ dan jaringan tubuh selanjutnya. Untuk penyakit akumulasi, gejala klinis khas termasuk kerusakan pada sistem saraf pusat, sistem otot, gangguan tulang, pembesaran hati dan limpa. Gejala klinis disebabkan oleh akumulasi bahan patologis yang dominan pada organ tertentu. Secara tradisional, beberapa penyakit pada kelompok ini (penyakit Gaucher, penyakit Niemann-Pick) disebut sebagai patologi hematologi, karena disertai dengan perubahan dalam darah dan sumsum tulang. Pasien tersebut dirawat di rumah sakit hematologi khusus, pada saat yang sama, penyakit Tay-Sachs dari kelompok yang sama, tetapi dengan lesi utama sistem saraf pusat, dianggap sebagai karya psikoneurologis. Dalam beberapa kasus, perubahan hematologis diekspresikan oleh munculnya sel-sel abnormal, seperti anomali Alder pada mucopolysaccharidosis.
Penyakit akumulasi yang paling umum dalam praktek klinis adalah penyakit Gaucher. Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh P.E. Gaucher pada tahun 1882. Ini mengacu pada enzim metabolisme lipid, sphingolipidosis, di mana glukokerebrosida menumpuk. Pada tahun 1965, R. O. Brady dan rekan penulis menemukan bahwa pelanggaran utama adalah pada tahap pertama pemanfaatan glukokerebrosida, karena defisiensi glukokerebrosidase. Aktivitas enzim dalam bentuk kronis penyakit Gaucher berkurang hingga 65%, dan secara akut tidak ada dibandingkan dengan orang sehat. Perubahan paling parah diamati pada limpa, di mana kandungan glukoserebrosida beberapa ratus kali lebih banyak daripada konsentrasi normal. Substrat patologis disimpan di kelenjar getah bening, hati, sumsum tulang, tulang tubular, jaringan sistem saraf. Infiltrasi primer dengan glukocerebroside limpa disebabkan oleh fakta bahwa itu merupakan bagian integral dari stroma eritrosit, yang terutama dihancurkan di dalam limpa. Substrat patologis penyakit ini diwakili oleh sel Gaucher - ini adalah sel besar dengan morfologi yang aneh. Ukurannya bervariasi dari 20 hingga 40 mikron, konfigurasi bulat telur bulat dan dengan inti kecil yang eksentrik. Selain mononuklear, ada sel Gaucher dua dan trinuklear. Inti memiliki struktur jaring yang padat, bulat, kadang-kadang agak kusut. Nukleol dalam inti tidak terdeteksi. Struktur sitoplasma adalah karakteristik: ketika diwarnai menurut Romanovsky, sitoplasma memiliki struktur seluler berlapis dan menempati sebagian besar sel, berwarna pink. Struktur yang berlapis disebabkan oleh adanya tali yang mengelilingi seluruh sitoplasma. Dalam pemeriksaan mikroskopis elektron, mereka direpresentasikan sebagai rantai ganda yang dibentuk oleh molekul glukokerebrosida. Di antara sel-sel Gaucher kita juga dapat menemukan bentuk tanpa inklusi, sitoplasma yang dicat dalam warna kebiruan. Hal ini disebabkan oleh berbagai fase pengembangan elemen makrofag. Kadang-kadang sel dengan struktur berbusa dari sitoplasma, menyerupai sel Niemann-Pick, ditemukan, bagaimanapun, reaksi sitokimia menunjukkan bahwa mereka milik sel Gaucher. Sitokimia, reaksi nyata pada asam fosfatase, reaksi CHIC, pewarnaan lemah untuk esterase α-naphthylacetate dicatat, butiran sudanophil terdeteksi. N. S. Kislyak dan R. V. Lenskaya (1978) mencatat bahwa reaksi dengan Sudan III terhadap lemak netral adalah indikasi. Sel-sel Gaucher berwarna kekuningan-oranye, yang membedakannya dari sel-sel lain, memberikan warna kuning muda,
Perubahan histologis yang paling jelas ditentukan dalam limpa. Limpa mencapai ukuran yang sangat besar. Pada beberapa bagian, bubur kertas memiliki pola "marmer" - banyak bintik kekuningan yang dibentuk oleh sekelompok sel Gaucher. Infiltrat serupa ditemukan di hati, yang meningkat secara signifikan dan kehilangan struktur lobularnya. Lesi fokus diamati pada jaringan tulang dengan perkembangan kerusakan tulang, dikombinasikan dengan perubahan sklerotik. Proses ini terutama mempengaruhi tulang besar - tibia, tulang paha, dan humerus. Endapan substrat patologis terjadi pada kelenjar getah bening, yang mengarah pada hiperplasia moderat. Juga diamati endapan pada kulit dengan perubahan warna, terutama di tempat-tempat yang terkena cahaya. Perubahan patologis ditemukan di kornea. Di sumsum tulang, tidak seperti limpa, sel Gaucher tersebar di antara hemosit normal, dengan sejumlah besar terjadi dua atau tiga kali. Endapan spesifik juga dicatat di paru-paru, makrofag alveolar diinfiltrasi dengan jaringan paru interstitial. Dalam bentuk kronis penyakit Gaucher, kisaran organ yang terkena biasanya terbatas pada sistem hematopoietik, limfatik, dan tulang. Dalam bentuk akut, ada akumulasi signifikan glukoserebrosida dalam sistem saraf, organ penglihatan, saluran pencernaan, kelenjar adrenal, dan ginjal juga terpengaruh. Di sistem saraf ada kelompok besar sel di sekitar pembuluh, di neuron. Degenerasi neuron thalamus, ganglia basal dari inti batang, sumsum tulang belakang dan otak kecil berkembang.
Penyakit Gaucher seperti keluarga, dan saudara-saudari sering sakit dalam keluarga yang sama. Penyakit dengan frekuensi yang sama terjadi pada pria dan wanita. Ini ditularkan oleh tipe resesif autosom yang tidak berhubungan seks. Pada individu dengan pembawa heterozigot gen patologis, aktivitas glukoserebrosida dalam leukosit berkurang. Bentuk-bentuk penyakit Gaucher yang rentan dan akut diasumsikan karena dua mutasi gen autosom resesif allelic yang berbeda. Dalam literatur ada deskripsi kasus penyakit, di mana kita berbicara tentang jenis warisan dominan dengan penetrasi tidak lengkap, yang dicatat dalam kelompok etnis tertutup.
Tingkat keparahan tanda-tanda klinis pada penyakit Gaucher secara langsung tergantung pada tingkat cacat enzim. Semakin banyak aktivitas enzim berkurang, penyakit muncul pada usia lebih dini dan dalam bentuk yang lebih parah. Ada tiga bentuk penyakit Gaucher: infantile - terjadi pada bayi, juvenile - terjadi pada anak-anak yang lebih muda dan setengah baya, dan yang disebut dewasa, terjadi pada anak-anak yang lebih besar dan orang dewasa. Bergantung pada perjalanan klinis, berikut ini dibedakan: 1) varian anak akut yang terjadi pada bentuk kanak-kanak dan remaja awal dan ditandai dengan perjalanan progresif cepat dengan gangguan neurologis yang jelas; 2) kronis - diamati pada orang dewasa dan dalam bentuk remaja akhir. Penyakit ini ditandai dengan perjalanan panjang, sindrom utama di antaranya adalah splenomasgalia.
Tentu saja keganasan akut terjadi ketika penyakit terjadi pada masa bayi. Anak-anak terlahir sehat secara lahiriah. Segera, anak itu muncul tanda-tanda keterlambatan perkembangan psikomotorik. Ada pertambahan berat dan pertumbuhan yang buruk. Tidak ada respons yang sesuai usia terhadap lingkungan, anak-anak lesu, apatis. Hipotropi secara bertahap terbentuk. Perjalanan akut ditandai dengan lesi umum organ internal, yang menentukan berbagai gejala klinis. Ukuran perut cepat meningkat karena hepatosplenomegali. Berbagai kelainan neurotik adalah karakteristik - keterlambatan perkembangan psiko-neurologis, serangan kejang tonik-klonik, opisthotonus. Gangguan bulbar ditandai dengan tangisan diam-diam seorang anak, kerusakan saraf oculomotor dalam bentuk strabismus konvergen, gangguan menelan. Hipertensi otot berkembang - leher kaku, fleksi, anggota badan tidak lurus; kekakuan kejang dapat mencapai dekerebrasi penuh. Kelenjar getah bening membesar. Lesi spesifik pada paru-paru menyebabkan perkembangan gangguan pernapasan. Muncul batuk, sianosis, sesak napas, gagal napas berlanjut. Peningkatan anemia dan trombositopenia dalam darah, sindrom hemoragik berkembang. Di sumsum tulang ada infiltrasi yang signifikan dari sel-sel Gaucher. Prognosis pada masa bayi tidak menguntungkan. Pelanggaran menelan menyebabkan ketidakmungkinan makan, distrofi parah, reaktivitas tubuh berkurang. Kematian terjadi akibat aksesi komplikasi sekunder - radang paru-paru, gangguan pernapasan, aspirasi massa makanan. Kematian diamati pada tahun pertama kehidupan. Kursus akut juga diamati dalam bentuk remaja penyakit Gaucher pada anak-anak usia prasekolah dan sekolah dasar. Proses ini juga ditandai dengan generalisasi yang signifikan, kerusakan pada berbagai organ internal, infiltrasi sumsum tulang, tetapi hasilnya kurang cepat. Kematian terjadi dengan gejala distrofi dan gangguan neurologis yang parah. Durasi penyakit tidak melebihi 2 tahun sejak timbulnya gejala klinis pertama. Dalam darah - anemia berat dan trombositopenia. Tidak ada sel Gaucher spesifik yang ditemukan dalam darah, karena mereka tidak menghilangkan dari sumsum tulang.
Varian klinis penyakit Gaucher, ditandai dengan perjalanan kronis, adalah bentuk yang lebih jinak. Penyakit ini juga dapat terjadi pada masa kanak-kanak dan tidak menunjukkan gejala untuk waktu yang lama. Tanda-tanda pertama muncul pada masa remaja atau pada orang dewasa. Sehubungan dengan periode awal asimptomatik yang panjang, bahkan sulit untuk menentukan waktu timbulnya penyakit bahkan oleh sejarah. Gejala pertama biasanya disebabkan oleh lesi limpa - ada rasa sakit ringan di hipokondrium kiri, perasaan penuh di daerah ini. Kemudian ada peningkatan moderat pada limpa dan hati. Pada anak-anak, varian timbulnya penyakit Gaucher dengan kerusakan tulang dijelaskan. Gambaran klinis didominasi oleh rasa sakit di tulang ekstremitas bawah, ketimpangan. Dalam kondisi kronis, sistem saraf biasanya tidak terpengaruh dan tidak ada kelambatan perkembangan psiko-fisik. Pada dasarnya, infiltrasi organ hematopoiesis opsional (limpa, hati), jaringan tulang dan sumsum tulang terjadi. Gejala klinis utama adalah splenomegali. Limpa dapat mencapai ukuran besar dan ditentukan di pintu masuk panggul kecil. Itu tebal, bergelombang, dan bisa menyakitkan karena kehadiran perisplenitis. Agak kemudian, hati terlibat dalam proses, yang juga bisa besar, palpasi padat dan tidak nyeri. Ikterus dan asites bukan merupakan karakteristik dari penyakit Gaucher. Hepatosplenomegali berat menyebabkan peningkatan volume abdomen yang signifikan. Pasien memiliki penampilan yang khas - perut besar yang menonjol. Sering mengalami perubahan tulang, khawatir tentang rasa sakit pada tulang tubular - femur, humerus. Karena rasa sakit yang hebat, mobilitas terbatas. Fraktur spontan dari tulang tubular yang panjang, deformasi kerangka, pembentukan punuk, perkembangan osteomielitis adalah mungkin. X-ray memeriksa osteoporosis dan kista tulang, perluasan kanal sumsum tulang, dan atrofi lapisan kortikal tulang tubular. Fitur radiografi karakteristik terdeteksi pada tulang femoralis dan tibialis. Karena hiperostosis, pada kedua sisi diafisis, tulang memiliki deformasi berbentuk klub - "Erlenmeyer flask". Tulang tengkorak biasanya tidak menderita. Pada penyakit Gaucher, ada perubahan kulit dalam bentuk bercak pigmen kuning-coklat, dengan lokalisasi dominan pada punggung, tangan, tetapi, biasanya terjadi pada akhir periode. Perubahan serupa mungkin terjadi pada selaput lendir. Bintik-bintik kuning ditemukan di lipatan. Limfadenopati adalah gejala yang relatif jarang dan sedang. Gambaran darah tidak memiliki tanda-tanda khusus. Ada anemia sedang, leukopenia, trombositopenia, meningkat pada periode akhir. Di satu sisi, pansitopenia disebabkan oleh infiltrasi sumsum tulang dengan sel Gaucher, di sisi lain, hipersplenisme. Sindrom hemoragik untuk waktu yang lama adalah moderat dalam bentuk perdarahan subkutan, kemudian nasal, bergabung dengan perdarahan gastrointestinal. Hal ini disebabkan oleh perkembangan trombositopenia dan perkembangan hipertensi portal, disertai dengan varises pada saluran pencernaan. Netropenia sedang dengan limfositosis dan monositosis mungkin terjadi pada leukogram. Sel-sel Gaucher dalam darah tepi tidak ditemukan. Mereka ditemukan dalam studi mielogram.
Kondisi umum pasien dapat tetap memuaskan. Kelemahan umum, kelelahan, demam ringan dicatat. Untuk waktu yang lama, kemampuan untuk bekerja tetap ada. Dalam bentuk kronis, penyakit ini terbagi selama bertahun-tahun. Perlu dicatat bahwa penyakit ini memiliki perjalanan yang lebih lama daripada tanda-tanda yang lebih tua muncul pada usia yang lebih tua. Banyak anak hidup sampai dewasa. Meskipun perjalanannya relatif jinak, prognosisnya tetap buruk. Pasien mengembangkan cachexia, ada infeksi sekunder yang parah, pendarahan pada organ vital, yang akhirnya mengarah pada hasil yang fatal.
Kriteria utama untuk diagnosis penyakit ini adalah pendeteksian sel-sel Gaucher di myelogram dan punctate dari limpa. Di masa kanak-kanak, diagnosis sulit, karena gejala utama - splenomegali, anemia, trombositopenia, leukopenia - juga diamati pada penyakit lain. Dalam hal ini, splenomegali yang tidak diketahui asalnya berfungsi sebagai indikasi untuk diagnostik tusukan limpa. Saat ini, kemungkinan mendiagnosis penyakit Gaucher telah berkembang. Studi biokimia memungkinkan untuk menentukan aktivitas rendah enzim glucocerebrosidase dalam leukosit darah perifer, kultur fibroblas kulit, homogenat jaringan. Diagnosis dimungkinkan pada periode prenatal. Fitur diagnostik adalah penentuan kimiawi glukoserebrosida tinggi dalam bahan biopsi dan sedimen urin. Ditandai dengan peningkatan aktivitas asam fosfatase. Dalam tes darah, kadar lipid serum dalam batas normal. Ada sedikit peningkatan pada fraksi glukolerebroside fosfolipid. Kadar kolesterol plasma normal. Total protein dan fraksi protein juga tidak memiliki kelainan khusus. Dalam hal diagnosis diferensial, perlu untuk mengecualikan penyakit Niemann-Pick dan penyakit lain dari akumulasi, proses hemolitik.
Pengobatan penyakit Gaucher simtomatik - perang melawan infeksi sekunder, transfusi komponen darah. Secara kronis, splenektomi adalah tindakan paliatif, ini secara signifikan mengurangi sitopenia dan sindrom hemoragik. Baru-baru ini, prospek pengobatan telah dikaitkan dengan terapi penggantian - pengenalan enzim yang hilang, persiapan enzim yang dimurnikan.
Penyakit penumpukan lipid pada anak-anak
Penyakit penumpukan lipid (lipidosis, dalam arti sempit sphingolipidosis) dipahami sebagai kelompok penyakit yang heterogen yang ditandai dengan gangguan metabolisme dari perwakilan berbagai kelas lipid. Banyak dari mereka adalah penyakit lisosom bawaan, di mana ada cacat enzim lisosom tertentu yang terlibat dalam katabolisme sphingolipid. Pemisahan sphingolipid, yang merupakan bagian normal otak, serta organ-organ lain dan cairan ekstraseluler, terganggu pada tahap tertentu, yang mengarah pada akumulasi mereka dan secara klinis ditandai oleh kelainan motorik dan mental yang progresif, kerusakan pada organ parenkim, kulit, retina.
Penyakit penumpukan lipid ditentukan secara genetik. Secara umum, ada mode pewarisan autosom resesif dengan pengecualian penyakit Fabry, yang diturunkan bersama dengan kromosom X. Penyakit terjadi terutama pada masa bayi, tetapi ada bentuk remaja dan kronis tentu saja. Hasilnya sebagian besar mematikan, sejak Upaya untuk mengganti enzim yang dienkapsulasi dalam liposom, tidak memberikan hasil yang menggembirakan.
Patogenesis gangguan mental pada gangguan penyimpanan lisosom tampaknya didasarkan pada dua konsekuensi umum dari degradasi komponen seluler yang tidak memadai. Akumulasi yang melebihi ambang kritis menyebabkan gangguan fungsi sel dan mereka mati. Selain itu, kematian mereka dapat dikaitkan dengan efek toksik dari beberapa senyawa seperti deterjen. Faktor tambahan dalam gangguan mental adalah distorsi geometri neuron yang kompleks. Sebagai tanggapan terhadap akumulasi komponen seluler yang tidak tercerna dalam neuron, proses yang tidak biasa dan sangat besar, yang disebut mega-eropa, terbentuk. Mereka lebih besar dari tubuh sel induk dan, dalam beberapa cabang styloid mereka, secara acak, secara tidak sengaja menghubungi neuron dan dendrit lainnya, secara signifikan mengganggu "pola pengkabelan" normal otak.
Penyakit yang paling terkenal dan umum dari kelompok ini adalah Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick dan lainnya.
Penyakit Tay-Sachs - diwarisi oleh jenis resesif gangliosidosis, yang khususnya umum di kalangan orang Yahudi. Patologi ini ditandai dengan defisiensi enzim hexosaminidase A (yang terlibat dalam katabolisme gangliosida otak), dengan hasil lipid ini terakumulasi dalam neuron; pada saat yang sama fungsi otak terganggu, kebutaan berkembang dan anak meninggal,
Pada penyakit Niemann-Pick pada orang dewasa, sphingomyelin terakumulasi terutama di limpa dan hati; anak-anak mengalami keterbelakangan mental dan kematian dini. Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya salah satu isoenzim sphingomyelinase.
Penyakit Gaucher ditandai dengan deposisi cerebroside yang berlebihan di dalam makrofag limpa, hati, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang karena cacat enzim glikokerebrosidase yang ditentukan secara genetis.
Sebelum melanjutkan ke pertimbangan masalah pribadi gangguan metabolisme lipoprotein dan aterosklerosis, perlu untuk memikirkan beberapa ketentuan umum metabolisme kolesterol dalam tubuh, karakteristik komposisi dan pembentukan bentuk transportasi lipid darah.
194.48.155.245 © studopedia.ru bukan penulis materi yang diposting. Tetapi memberikan kemungkinan penggunaan gratis. Apakah ada pelanggaran hak cipta? Kirimkan kepada kami | Umpan balik.
Nonaktifkan adBlock!
dan menyegarkan halaman (F5)
sangat diperlukan
Penyakit lisosom pada anak-anak
Banyak dari lebih dari 40 penyakit herediter yang dijelaskan dengan defek enzim lisosom ditandai oleh kerusakan pada hati.
Ini berlaku terutama untuk penyakit Gaucher, Niemann - Pick, Wolman, sejumlah mucopolysaccharidosis, oligosaccharidosis, leukodistrofi metakromatik, penyakit Farber, Fabry, gangliosidosis tipe I.
Penyakit Gaucher. Terjadi hepatomegali. Sel Gaucher yang ditentukan secara histologis, yang merupakan sel Kupffer yang membesar dengan inti yang eksentrik dan sitoplasma yang khas, memiliki tampilan "kertas tisu kusut." Di daerah kelompok sel Gaucher di lobus hati dan di saluran portal, fibrosis dapat diamati. Dapat mengembangkan sirosis hati.
Penyakit Niemann - Pilih. Dengan keterlibatan dalam proses patologis hati, menjadi membesar, pucat. Secara mikroskopis: struktur lobulus tidak pecah, fibrosis tidak khas. Sel-sel Kupffer membesar, memiliki sitoplasma vakuolisasi berbusa. Perubahan serupa diamati pada hepatosit. Sel menumpuk ceroid, kolesterol dan fosfolipid. Mikroskopi elektron mengungkapkan angka-angka myelin karakteristik yang terdiri dari lempengan osmiofilik paralel atau konsentris. Dalam varian klinis penyakit dengan aktivitas sphingomyelinase normal di hati dan leukosit, gambaran morfologis yang mirip dengan hepatitis neonatal dapat diamati.
Penyakit Wolman. Hati membesar, dicat kuning. Secara histologis, steatosis terjadi dengan sejumlah besar sel busa, yaitu hepatosit, sel Kupffer yang mengandung kolesterol dan lipid dalam jumlah besar. Kolesterol paling baik dideteksi ketika memeriksa bagian-bagian jaringan hati beku dalam cahaya terpolarisasi.
Mucopolysaccharidosis. Kerusakan hati disebabkan oleh akumulasi asam glikosaminoglikan dan gangliosida dalam sel dan zat antar sel. Terjadi hepatomegali. Secara histologis dimanifestasikan oleh vakuolisasi hepatosit dan sel Kupffer dan, pada tingkat lebih rendah, epitel saluran empedu. Seiring waktu, fibrosis hati dapat berkembang.
Mucolipidosis. Hati membesar, dicat kuning. Secara histologis, steatosis terjadi dengan sejumlah besar sel busa, yaitu hepatosit, sel Kupffer yang mengandung kolesterol dan lipid dalam jumlah besar. Kolesterol paling baik dideteksi ketika memeriksa bagian-bagian jaringan hati beku dalam cahaya terpolarisasi.
Oligosaccharidosis. Hati terlibat dalam proses dalam semua bentuk penyakit. Ada hepatomegali dengan vakuolisasi sitoplasma sel Kupffer dan hepatosit. Vakuola memiliki berbagai ukuran, mereka dapat bergabung menjadi yang agak besar. Vakuolisasi juga dapat diamati pada sel endotel dan epitel saluran empedu.
Leukodistrofi metakromatik. Di hati, di makrofag dari saluran portal, granula metakromatik ditentukan, dan mereka juga dapat ditemukan dalam fibroblas dan sel Kupffer. Di kantong empedu, hasil papiler dari membran mukosa dapat ditentukan dengan adanya sel busa di zona subepitel.
Penyakit Farber. Terjadi hepatomegali. Akumulasi ceramide dan gangliosides terjadi pada hepatosit dengan vakuolisasi sitoplasma, sehingga menjadi berbusa. Selain itu, proses granulomatosa reaktif berkembang dengan hasil fibrosis. Lipogranuloma disebarluaskan melalui jaringan hati, terdiri dari limfosit, makrofag, sel raksasa berinti banyak.
Penyakit luar biasa. Seperti di organ lain, di hati akumulasi globotriaosilceramide terjadi terutama di sel-sel endotel vaskular.
Gangliosidosis. Dalam bentuk penyakit dengan keterlibatan hati, hepatomegali terjadi. Ketika mikroskop cahaya diamati vakuolisasi sitoplasma hepatosit dan sel Kupffer, yang memberi mereka penampilan berbusa. Mikroskop elektron mengidentifikasi lisosom transparan yang diperbesar yang mengandung bahan granular reticulated.
Penyakit penyimpanan lisosom
Enzim lisosom menghancurkan makromolekul atau sel itu sendiri (misalnya, ketika komponen struktural sel diproses), atau ditangkap dari luar. Cacat bawaan atau defisiensi enzim lisosom (atau komponen lisosom lainnya) dapat menyebabkan akumulasi metabolit yang tidak terdegradasi. Menurut adanya banyak defisiensi spesifik penyakit, akumulasi biasanya dikelompokkan secara biokimia, tergantung pada akumulasi metabolit.
- mucopolysaccharidosis,
- sphingolipidosis (lipidosis),
- mucolipidosis.
Yang paling penting adalah mucopolysaccharidosis dan sphingolipidosis. Glikogenosis tipe 2 adalah kelainan akumulasi lisosom, tetapi kebanyakan glikogenosis tidak.
Karena sel-sel retikuloendotelial (misalnya, dalam limpa) kaya akan lisosom, jaringan retikuloendotelial rusak dalam sejumlah penyakit akumulasi lisosom, tetapi biasanya jaringan yang paling kaya di substrat paling menderita. Jadi, otak, yang kaya dengan gangliosida, terutama penderita gangliosida, sangat kaya dengan gangliosida. sedangkan mucopolysaccharidosis mempengaruhi banyak jaringan, karena mucopolysaccharides ada di seluruh tubuh.
Mucopolysaccharidosis (MPS). Mucopolysaccharidosis adalah kurangnya enzim bawaan yang terlibat dalam penghancuran glikosaminoglikan. Glikosaminoglikan (sebelumnya disebut mucopolysaccharides) adalah polisakarida umum dari permukaan sel dan matriks dan struktur ekstraseluler. Kekurangan enzim yang mencegah penghancuran glikosaminoglikan menyebabkan penumpukan fragmen glikosaminoglikan pada lisosom dan menyebabkan perubahan ekstensif pada tulang, jaringan lunak dan sistem saraf pusat. Warisan biasanya resesif autosomal (kecuali untuk mucopolysaccharidosis tipe II).
Usia kejadian, manifestasi klinis dan tingkat keparahan bervariasi berdasarkan jenis.
Manifestasi umum termasuk fitur wajah kasar, keterlambatan perkembangan saraf dan regresi, kontraktur sendi, organomegali, rambut kaku, gagal pernapasan progresif, cacat jantung, perubahan kerangka dan subluksasi vertebra serviks.
Diagnosis disarankan berdasarkan riwayat medis, data inspeksi, kelainan tulang (misalnya, multiple dysostosis), ditemukan dalam studi kerangka, dan peningkatan jumlah glikosaminoglikan total dan fraksinasi. Diagnosis ditegaskan dengan menganalisis enzim dalam biakan fibroblas (prenatal) atau leukosit perifer (setelah lahir). Pengujian tambahan dilakukan untuk memantau perubahan spesifik organ (misalnya, ekokardiografi untuk kelainan katup, audiometri untuk mendeteksi perubahan pendengaran).
Pengobatan mucopolysaccharidosis tipe I (penyakit Hurler) terdiri dari pengisian enzim α-L-iduronidase, yang secara efektif menghentikan perkembangan dan mengembalikan semua komplikasi non-CNS dari penyakit. Transplantasi sel induk hematopoietik (HSC) juga telah terbukti efektif pada awal penelitian, tetapi tidak efektif dalam mengobati penyakit SSP.
Sphingolipidosis. Sphingolipid adalah komponen lipid normal dari membran sel, mereka terakumulasi dalam lisosom dan menyebabkan perubahan luas pada neuron, tulang, dan perubahan lainnya ketika defek enzim mencegah kerusakannya. Meskipun insidensinya rendah, frekuensi bentuk pembawa dari beberapa bentuk tinggi. Penyakit Gaucher adalah fingolipidosis yang paling umum.
Penyakit Gaucher
Penyakit Gaucher adalah sphingolipidosis yang dihasilkan dari defisiensi glukokerebrosidase, yang mengarah pada akumulasi glukokerebrosida dan senyawa terkait. Gejala dan tanda bervariasi sesuai dengan jenisnya.
Tipe I (non-neuropatik) adalah yang paling umum (90% dari semua pasien). Aktivitas enzim residual maksimal. Orang Yahudi Ashkenazi paling berisiko; 1/12 adalah operator. Usia terjadinya penyakit bervariasi dari 2 tahun hingga akhir masa dewasa. Gejala dan tanda termasuk splenohepatomegali, penyakit tulang, retardasi pertumbuhan, pubertas yang tertunda, memar, dan pinguekula. Mimisan dan memar akibat trombositopenia adalah manifestasi yang umum. Sinar-X menunjukkan ujung tulang panjang yang mencolok (deformasi mirip tabung Erlenmeyer) dan penipisan kortikal.
Tipe II (neuropatik akut). Timbulnya penyakit jatuh pada periode bayi.
Tipe III (subakut neuropatik) dalam hal morbiditas, aktivitas enzim, dan tingkat keparahan klinis terletak antara tipe I dan II. Penyakit ini terjadi kapan saja selama masa kanak-kanak. Manifestasi klinis tergantung pada subtipe dan termasuk demensia progresif dan ataksia (Ilia).
Diagnostik
- Penentuan aktivitas enzim.
Diagnosis dibuat berdasarkan analisis enzim leukosit. Operator diidentifikasi dan jenis dibedakan oleh analisis mutasi. Meskipun biopsi tidak diperlukan, sel-sel Gaucher - makrofag berisi lipid di hati, limpa, atau sumsum tulang, yang terlihat seperti jaringan kusut - bersifat diagnostik.
Perawatan
- Pada tipe I dan III: penambahan enzim dengan glukoserebrosidase plasenta atau rekombinan.
- Kadang-kadang miglaustat, splenektomi, atau transplantasi sel induk.
Pasien yang menerima penggantian enzim memerlukan pemantauan kadar hemoglobin dan trombosit secara teratur, penilaian teratur keadaan limpa dan volume hati, CT atau MRI, serta penilaian rutin terhadap kondisi penyakit tulang dalam studi kerangka, penyerapan energi sinar-X ganda atau MRI.
Splenectomy mungkin berguna pada pasien dengan anemia, leukopenia, trombositopenia, atau ketika ukuran limpa menyebabkan ketidaknyamanan.
Penyakit Niemann-pick
Penyakit Niemann - Pick - sphingolipidosis disebabkan oleh aktivitas sphingomyelinase yang tidak mencukupi, yang mengarah pada penumpukan sel reticuloendothelial sphingomyelin (ceramide phosphorylcholine).
Akumulasi penyakit
Mucopolysaccharidosis adalah penyakit keturunan dari jaringan ikat di mana ada kerusakan gabungan pada sistem muskuloskeletal, organ internal, mata dan sistem saraf
Frekuensi 1: 400.000
Sinonim - multiple dysostosis, mucochondrodystrophy, gargoylism
Gangguan sintesis dan degradasi glikosaminoglikan (GAG), yang terakumulasi dalam sel (menyebabkan kematian) berbagai organ dan diekskresikan dalam jumlah signifikan dengan urin (chondroethyl sulfate dan heparan monosulfate)
Kurangnya enzim lisosom yang terlibat dalam pemecahan glikosaminoglikan (GAG)
Pandangan umum yang umum- perawakan pendek, kepala besar dengan fitur wajah yang cacat, perut besar, setengah bengkok pada sendi siku, pinggul dan lutut wajah Amimichnoe dengan hidung rendah,
exophthalmos, alis tebal berwarna gelap, mulut setengah terbuka dan rambut menonjol yang kaku
Perubahan tulang: dolichocephalic atau oxycephaly, pemanjangan dan perluasan fossa hipofisis
Perubahan pada vertebra toraks ke-12 dan ke-1 dan ke-2 sesuai dengan “kail ikan” atau tipe lidah, perubahan tulang panggul, penebalan metafisis pada tulang panjang anggota badan dan tulang pergelangan tangan, penurunan kecerdasan, perubahan mata, dan gangguan pendengaran meningkat seiring bertambahnya usia dan peningkatan distrofi miokard hati dan limpa. proses bronkopulmoner kronis
Sindrom Hurler- tipe pewarisan resesif autosom
Sindrom Hunter- Resesif terkait-X
Sindrom Sanfillipo, mereka membedakan tipe A, B, C, D (hanya berbeda dalam cacat biokimia), kliniknya sama
Sindrom morkio(Tipe 4 MPS), tipe pewarisan –A- reses. Ditandai dengan hiper sendi
Sindrom Scheye(Tipe 5 MPS). Jenis warisan - A-Rec. Bentuk alelik dari sindrom Hurler
Sindrom Maroto-Lamy,(Tipe 6 MPS) jenis pewarisan A-rec
Sindrom licik(Tipe 7 MPS), jenis warisan - A-rec
Glikogenosis
- sekelompok enzim herediter yang ditandai dengan deposisi glikogen yang berlebihan di organ-organ dan jaringan-jaringan di mana ia disimpan secara normal: hati, ginjal, otot, jantung
Ada 10 jenis penyakit glikogen yang diketahui karena cacat enzim yang sama, yang paling banyak dipelajari 6
Type1 - Penyakit girke, tipe pewarisan –A-recz
Tipe 2 - Penyakit Pompe, tipe pewarisan –A-recz
Tipe 3 - Penyakit phobos, penyakit campak, limitdecrinosis
Glikogenosis tipe 4 (amilopektinosis)
Tipe 5 glikogenosis - insufisiensi miofosforilase
Glikogenosis tipe 6 - Penyakit Gers (insufisiensi hepatophosphorylase
Penyakit Von Gierke
Ini bermanifestasi pada masa bayi hepatitis dan nefromegalia, hipoglikemia dan asidosis. Terapi bertujuan untuk mencegah hipoglikemia melalui nasogastrik permanen yang berkepanjangan
memberi makan atau meresepkan diet kaya karbohidrat.
Pada masa bayi, hepatomegali, kardiomegali dan hipotensi otot. Semua organ dan jaringan terpengaruh. Tidak ada pengobatan yang efektif. Sebagian besar anak meninggal sebelum 1 tahun gagal jantung dan paru-paru.
Lipidosis
Lipidosis intraseluler disebabkan oleh cacat pada enzim lisosom yang terlibat dalam pemecahan senyawa seluler dengan berat molekul tinggi, karena zat-zat tertentu terakumulasi di dalam lisosom, yang pada akhirnya menyebabkan kematian sel. Penyakit Nimman - Pilih
Penyakit Niemann - Pica menyatukan sekelompok sphingomyelolipidosis, ditandai dengan akumulasi sphingomyelin karena penurunan aktivitas enzim sphingomyelinase yang mengkatalisis hidrolisis sphingomyelin dengan pembentukan residu fosforilkolin dan residu seramida.
Biasanya, sphingomyelin adalah elemen integral dari membran organel subselular, retikulum endoplasma, mitokondria, serta lipid utama dari selubung mielin dan stroma eritrosit. Pada penyakit Niemann-Pick, sphingomyelin terakumulasi secara berlebihan dalam sel-sel ini atau komponen-komponennya. Sphingomyelin ditemukan di hati, limpa, kelenjar getah bening, alveoli dan miokardium. Secara klinis, penyakit Niemann-Pick dimanifestasikan oleh hepatosplenomegali sejak lahir, kerusakan progresif pada sistem saraf dan penurunan kecerdasan.
Tipe A (bentuk infantil klasik, bentuk neuropatik akut) paling sering diamati. Penyakit ini memanifestasikan dirinya setelah lahir dan ditandai oleh lesi organ internal dan sistem saraf pusat.
Sudah pada 3 bulan kesulitan makan, hipotrofi dicatat, dan pada 6 bulan terdeteksi hepatosplenomegali. Sebagai aturan, hati membesar lebih awal dari limpa. Anak-anak kelelahan, ditandai dengan perut besar dan tungkai yang menonjol. Dari gangguan neurologis, ada hipotonia yang ditandai, penindasan refleks tendon, kurangnya respons terhadap sekitarnya, menghentikan perkembangan motorik, kemudian kehilangan keterampilan yang sudah diperoleh. Pendengaran dini berkurang. Kulit menjadi kuning kecoklatan karena sphingomyelin. Pada sekitar 50% kasus, bercak merah ceri ditemukan di makula retina. Kornea berkabut, pewarnaan coklat dari kapsul lensa anterior juga dijelaskan. Anak-anak yang sakit biasanya meninggal pada tahun ketiga kehidupan.
Dengan tipe B (bentuk visceral, bentuk kronis tanpa keterlibatan sistem saraf), manifestasi klinis utama berkembang lebih lambat dibandingkan dengan tipe A.
Splenomegali muncul pada usia 2-6 tahun, kemudian hati dan paru-paru terpengaruh (pasien cenderung sering mengalami infeksi saluran pernapasan). Gejala lesi absen, sebaliknya, dalam beberapa kasus kemampuan intelektual tinggi dicatat. Harapan hidup tidak berkurang.
Tipe C (subakut, bentuk remaja, bentuk neuropatik kronis) memanifestasikan dirinya dalam 1-2 tahun dan
ditandai dengan gangguan neurovisceral. Hepatosplenomegali pertama kali muncul (kurang dari
dinyatakan dibandingkan dengan tipe A dan B), kolestasis dapat diamati. Gejala neurologis
berkembang di latar belakang kerusakan organ-organ internal, ditandai hipotonia, meningkat
refleks tendon yang dalam, yang digantikan oleh kelumpuhan spastik, serta disengaja
tremor, ataksia sedang, kejang. Sebagian besar pasien meninggal pada usia 5-15 tahun.
Diagnosis didasarkan pada gambaran klinis, deteksi sel busa pada biopsi jaringan,
penentuan aktivitas sphingomyelinase dalam ekstrak jaringan (menggunakan radioaktif
sphingomyelin). Diagnosis dipastikan dengan menentukan kandungan lipid dalam limfatik
pembuluh, sphingomyelin menggunakan kromatografi cair resolusi tinggi, mengukur aktivitas sphingomyelin di akar rambut.
Pengobatan khusus penyakit Niemann - Peak tidak berkembang.
Penyakit Gaucher (glukoserebrosid lipidosis, glukoserebrosidosis) adalah salah satu yang paling umum
gangguan metabolisme glikolipid herediter.
Dipercayai bahwa dasar dari penyakit Gaucher adalah mutasi allelic dari pengkodean gen
glucocerebrosidase adalah enzim yang mengkatalisis pembelahan glukosa secara hidrolitik
glucocerebroside, yang terakumulasi di berbagai organ dan jaringan. Untuk pertama kalinya pasien dengan ini
menggambarkan patologi dermatologis Perancis Gaucher (Ph. Ch. Gaucher) pada tahun 1882
Tipe I (kronis, atau dewasa, neuropatik)ditandai dengan perkembangan splenomegali tak lama setelah kelahiran.
Gangguan tulang termasuk kejang nyeri tulang yang berlangsung selama berhari-hari dan berminggu-minggu, patah tulang, perluasan bagian tulang paha, dan nekrosis aseptik kepalanya.
Infiltrasi oleh makrofag paru-paru dan jantung dimungkinkan, menyebabkan hipertensi paru dan kerentanan terhadap perkembangan pneumonia.
Pada beberapa pasien pada usia lanjut, pigmentasi kuning-coklat pada wajah dan ekstremitas bawah dicatat.
Tidak ada gejala neurologis. Pasien hidup sampai usia pertengahan, meskipun harapan hidup sangat bervariasi. Penyakit ini berkembang perlahan.
Tipe II (infantile akut, neuropatik akut)dapat berkembang segera setelah lahir dan hingga 18 bulan (kebanyakan dalam 3 bulan).
Manifestasi awal - menangis lemah, mengisap lambat, kurang refleks Moro, hepatosplenomegali. Pada anak-anak, strabismus terdeteksi, sulit menelan, kepala dalam posisi retrofleksi. Pada 9 bulan, paralisis spastik berkembang dengan refleks tendon yang meningkat, clonus, dan kekakuan otot. Dalam kasus yang jarang terjadi, ada kejang-kejang. Gangguan bulbar yang semakin progresif menyebabkan kematian anak akibat pneumonia berulang pada usia 1 bulan hingga 2 tahun (usia rata-rata adalah 9 bulan).
Tipe III (remaja, atau subakut, neuropatik)dimanifestasikan pada tahun kedua kehidupan splenomegali. Hepatomegali cukup diekspresikan. Ini diikuti oleh "periode hening" yang berlangsung dari 3 hingga 7 tahun, diikuti oleh gangguan neurologis yang jelas. Gejala neurologis (strabismus, kelumpuhan kejang, ataksia, kejang) tidak jelas. Kematian biasanya terjadi 2 tahun setelah munculnya gangguan neurologis.
Diagnosis dibuat berdasarkan gambaran klinis, deteksi sel-sel Gaucher di sumsum tulang, hati dan kelenjar getah bening, penentuan kuantitatif glukokerebrosida dalam biopsi jaringan dan analisis langsung aktivitas glukokerebrosidase dalam leukosit, sel hati dan limpa. Diagnosis dipastikan dengan pemeriksaan rontgen tulang, yang memungkinkan untuk mengidentifikasi perluasan lapisan kortikal femur distal (kerucut Erlenmeyer).
Penyakit Tay-Sachs adalah penyakit keturunan yang mempengaruhi sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang, serta membran meningeal pelindung). Selama 6 bulan pertama kehidupan, anak-anak dengan penyakit Tay-Sachs berkembang secara normal, tetapi kemudian fungsi otak mulai menderita, dan anak-anak biasanya mati pada usia 3-4 tahun. Penyakit Tay-Sachs disebabkan oleh cacat genetik, yang tidak menghasilkan sintesis hexosaminidase A, enzim (agen kimia) yang diperlukan untuk metabolisme zat-zat tertentu dalam sistem saraf pusat.
(Metabolisme adalah transformasi, penyimpanan, penggunaan zat-zat dalam tubuh, serta pembuangan produk metabolisme mereka.) Dengan tidak adanya hexosaminidase A, zat-zat ini menumpuk di sel-sel saraf otak, mengganggu pekerjaan mereka dan akhirnya menghancurkan mereka.
Hipersensitivitas dan reaksi yang tidak biasa mungkin merupakan tanda awal penyakit Tay-Sachs.
bayi dengan suara keras. Gejala pertama penyakit ini adalah retardasi pertumbuhan dan perkembangan.
Si anak secara bertahap kehilangan minat pada lingkungan dan anggota keluarga, keterampilan yang didapat menghilang, misalnya, si anak berhenti duduk. Setelah beberapa saat, seorang anak dengan penyakit Tay-Sachs kehilangan kemampuan untuk menanggapi iritasi, menjadi buta dan secara signifikan terhambat dalam perkembangan mental; fungsi otot, termasuk kemampuan untuk bergerak, membuat suara, makan dan minum, menghilang. Pada tahap akhir penyakit, kejang dapat terjadi.
Situasi dengan penyakit Tay-Sachs terjadi ketika, bersama dengan pemeriksaan medis, seorang dokter mata (dokter yang mengkhususkan diri dalam penyakit pada organ penglihatan) menemukan titik merah-ceri di fundus. Menentukan jumlah enzim dalam cairan dan jaringan pasien diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis atau untuk mengidentifikasi pembawa. Tes darah dan biopsi kulit (analisis bagian kulit kecil) diperlukan. Diagnosis prenatal dimungkinkan dengan amniosentesis (aspirasi dan analisis cairan amnion yang diperoleh dengan menusuk kandung kemih janin).
BAGIAN XIII. PENYAKIT AKUMULASI HEREDITER
Penyakit akumulasi herediter (Lysosomal Storage Diseases) adalah sekelompok penyakit yang berkembang ketika pemecahan senyawa yang mengandung karbohidrat terganggu dan makromolekul menumpuk di berbagai organ dan jaringan tubuh sebagai akibat dari defisiensi enzim yang ditentukan secara genetik.
Di antara mereka yang paling penting adalah kelompok penyakit berikut ini:
• sejumlah gangguan penyimpanan lisosom lainnya (penyakit Pompe).
Sampai saat ini, sekitar 100 bentuk penyakit akumulasi yang berbeda telah diidentifikasi.
Sampai saat ini, obat tidak memiliki cara yang efektif untuk mengobati pasien dengan penyakit bawaan akumulasi. Terapi bersifat paliatif. Sejak tahun 90an. Abad kedua puluh memulai koreksi klinis penyakit penyimpanan lisosom menggunakan praktis terapi penggantian enzim yang aman dan efektif (Enzyme Replacement Therapy). Inti dari terapi ini adalah pengenalan enzim enzim ke dalam tubuh pasien dengan aktivitas normal. Bentuk enzim yang dimodifikasi membantu menembus ke dalam sel sel target, mengkatalisis hidrolisis dari substrat akumulasi. Karena paruh enzim dalam sel adalah beberapa puluh jam, maka perlu dilakukan terapi penggantian enzim sepanjang hidup.
Bagian ini hanya mencerminkan bentuk-bentuk patologi yang diamati terutama pada anak laki-laki dan orang dewasa.
Bab 86. MUKOPOLYSAHARIDOSES
Di antara semua gangguan penyimpanan lisosomal, mucopolysaccharidosis adalah yang paling umum. Dalam patologi ini, sebagai akibat dari kekurangan enzim lisosom, katabolisme zat utama jaringan ikat, glikosaminoglikan, berubah. Ada akumulasi dari mereka di lisosom sel, yang mengarah pada perubahan seluler kasar dan pembentukan gambaran klinis yang khas.
Informasi pertama tentang mucopolysaccharidosis muncul pada tahun 1917, ketika C. Hunter menjelaskan dalam dua saudara laki-laki, 8 dan 9 tahun, perubahan dalam sistem muskuloskeletal, hepatosplenic dan cardiomegaly, serta sedikit penurunan kecerdasan. Setelah 2 tahun, G. Gurler mengamati gambaran klinis yang identik, tetapi lebih parah dari penyakit pada 2 anak laki-laki yang tidak berhubungan dengan darah.
Menurut klasifikasi modern, saat ini, ada 14 jenis mucopolysaccharidosis.
Data tentang jenis warisan, frekuensi kejadian penyakit, lokalisasi gen dan enzim lisosom, penurunan aktivitas yang membentuk bentuk nosologis yang sesuai dari patologi, serta fraksi glikosaminoglikan yang diekskresikan dalam urin selama berbagai jenis mucopolysaccharidosis, dirangkum dalam Tabel. 86-1.
Dengan menggunakan diagnosa DNA, ditetapkan bahwa mutasi Q70X adalah yang paling sering pada populasi pasien Rusia dengan defisiensi enzim a-L-iduronidase dan 52,6%, yang sebanding dengan frekuensi mutasi ini di negara-negara Skandinavia - 62%. Mutasi W402X ditemukan di Rusia hanya di 6,1% dari probe. Analisis komparatif menunjukkan bahwa genotipe Q70X / Q70X, Q70X / W402X, serta kombinasi mutasi Q70X dan W402X dengan penghapusan kecil memerlukan pembentukan manifestasi klinis yang parah dari sindrom Gurler.
Literatur menggambarkan mutasi yang paling sering pada gen iduronate sulfatase (sindrom Hunter). Di antara mutasi semacam itu dalam populasi Rusia, berikut ini dicatat: G374G (exon 8) pada 7,9% pasien, mutasi pada kodon 88 pada 7,9% proband dan mutasi pada kodon 467 pada 9,5% pasien.
Tabel 86-1. Jenis pewarisan, frekuensi kejadian, lokalisasi gen, penurunan aktivitas enzim lisosom yang sesuai dan glikosaminoglikan yang diekskresikan melalui urin (GAG) dalam berbagai jenis mucopolysaccharidosis
Jenis pewarisan dan frekuensi kejadian
Kurangnya fraksi enzim lisosom GAG
Autosom resesif (A / R); 1:40 000
α-L-iduronidase; HS, DS
α-L-iduronidase; HS, DS
α-L-iduronidase; HS, DS
II (bentuk ringan dan berat)
Resesif, terkait dengan kromosom X 1:70 000
Iduronate sulfatase; HS, DS
N-asetil-N, α-D-glukosaminidase; HS
VI (bentuk ringan dan berat)
Arylsulfatase B; DS
Catatan: GS - heparan sulfate; DS - dermatan sulfate; KS - keratan sulfate; Kolesterol - kondroitin sulfat.
Dari sudut pandang praktis, disarankan untuk membagi semua jenis mucopolysaccharidosis menjadi 2 kelompok:
Yang terakhir termasuk sindrom Morkio A dan B, dan 12 sisanya ditandai oleh fenotip seperti Hurler.
Pasien dengan fenotip seperti Hurler menunjukkan fitur eksternal umum yang khas. Sebagai aturan, mereka termasuk:
• pertumbuhan rendah dengan struktur kerangka yang tidak proporsional (dengan anggota tubuh yang relatif panjang, batang tubuh pendek dan leher);
• fitur kasar (hidung cekung, sering exophthalmos, alis tebal, bibir penuh, besar, sering tidak diletakkan di rongga mulut);
• kelainan tulang (kyphoscoliosis, dada berbentuk corong);
• kontraktur sendi besar dan kecil;
• hernia umbilikalis dan inguinal-skrotum;
• hipertrofi cincin faring limfoid;
• hepatosplenomegali. Patologi yang khas:
• sistem saraf pusat (kecerdasan menurun, biasanya cukup kasar);
• organ penglihatan (kornea berkabut, glaukoma);
• pendengaran (gangguan pendengaran dengan berbagai tingkat keparahan);
• sistem kardiovaskular (insufisiensi katup, hipertrofi miokard, aritmia jantung);
• sistem bronkopulmonalis (sinusobronkopati dengan pembentukan jumlah keluarnya mukopurulen yang banyak, pengurangan fungsi pernapasan, apnea).
Pasien dengan fenotip seperti Morkio dibedakan oleh:
• fitur kasar;
• dada berduri;
• Hypermobility interphalangeal dan kekakuan sendi besar;
• "gelang", "rosario", peningkatan volume sendi lutut dan pemasangan valgus mereka;
Patologi organ dan sistem lain identik dengan perubahan pada pasien dengan fenotip seperti Hurler.
Diagnosis banding harus dilakukan terutama antara jenis mucopolysaccharidosis dengan fenotip seperti Hurler. Sindrom Hurler ditandai oleh manifestasi awal penyakit (bulan-bulan pertama kehidupan), perkembangan penyakit yang cepat, keterlambatan parah dalam perkembangan psikoverbal dan motorik dan yang kecil (biasanya 45-50 tahun), yang menyediakan kemungkinan perawatan pasien tersebut kepada terapis.
Bentuk parah sindrom Hunter (mucopolysaccharidosis tipe II) dalam gejala klinis dan umur panjang berbeda sedikit dari sindrom Gurler dan biasanya tidak ditemukan dalam praktik terapis. Namun, pasien dengan bentuk penyakit yang ringan dapat diamati pada spesialis tersebut. Sindrom Hunter terjadi, sebagai aturan, hanya pada anak laki-laki. Ini karena jenis warisan X-resesif yang terkait.
Sindrom Maroto-Lami dibedakan oleh pertumbuhan kerdil dan kecerdasan normal. Harapan hidup pasien dapat mencapai 3035 tahun, sehingga mereka mungkin berada di bidang pandangan terapis, ahli jantung dan spesialis "dewasa" lainnya.
Pasien dengan fenotip seperti Hurler sering dirujuk ke ahli endokrin yang didiagnosis hipotiroidisme. Namun, kadar TSH, hormon tiroid normal (T3 dan t4) dan kolesterol dalam serum darah pasien dapat menghilangkan diagnosis ini.
Pasien dengan sindrom Morkio (mucopolysaccharidosis tipe IV) ditandai oleh pertumbuhan kerdil, kecerdasan tinggi, dan umur panjang (> 70 tahun). Pasien seperti itu mungkin bertemu dalam praktek terapis.
Dalam pengobatan pasien dengan mucopolysaccharides, terapi simtomatik, penggantian, dan korektif digunakan. Terapkan:
• obat-obatan yang meningkatkan perlindungan antioksidan.
Perawatan juga termasuk penggunaan obat-obatan yang ditujukan untuk memerangi osteoporosis, sering terlihat pada mucopolysaccharidosis:
Saat ini, teknologi baru pengobatan mucopolysaccharides menjadi semakin penting - terapi penggantian enzim. Metode perawatan ini berhasil dikembangkan dan ditingkatkan oleh perusahaan Amerika GENZYME, BioMarin dan perusahaan Amerika-Inggris Shire. Enzim dikembangkan:
• lronidase (aldurazim *) - untuk terapi penggantian enzim pasien dengan 3 varian klinis tipe I mucopolysaccharidosis (tipe IH-, IH- / S-, dan IS);
• Idursulfaz (elapraz *) - untuk pengobatan pasien dengan sindrom Hunter - mucopolysaccharidosis tipe II;
• galsulfase (penutup mata) * - untuk terapi penggantian enzim pada pasien dengan mucopolysaccharidosis tipe VI - sindrom Marotolami.
Semua 3 obat terdaftar di Rusia.
Prinsip terapi penggantian enzim didasarkan pada pemulihan tingkat aktivitas enzimatik yang cukup untuk menghidrolisis substrat yang terakumulasi dan untuk mencegah akumulasi lebih lanjut. Obat ini diberikan parenteral dalam berbagai dosis per 1 kg berat badan, untuk waktu yang lama (3-4 jam), dengan frekuensi 1 kali per minggu, seumur hidup.
Kriteria untuk efektivitas pengobatan dengan obat-obatan pengganti enzim adalah:
• Tes 6 menit (menambah jarak yang ditempuh oleh pasien);
• peningkatan fungsi pernapasan;
• pengurangan ukuran ventrikel kiri jantung dan hati;
• penurunan ekskresi glikosaminoglikan ginjal (rata-rata)
Namun, perubahan ini hanya berlaku untuk anak-anak yang lebih muda dan dengan bentuk penyakit yang ringan. Pada orang dewasa yang lebih tua yang memiliki gambaran klinis yang parah dari penyakit ini, dinamika positif selama perawatan kurang jelas.
Efek samping dicatat pada sekitar sepertiga pasien, dan semuanya berhubungan dengan keparahan sedang atau sedang. Dari jumlah tersebut, yang paling umum:
• sakit punggung;
• menggigil dan demam;
• menurunkan atau meningkatkan tekanan darah;
• sakit perut dan diare.
Hampir semua pasien dalam proses perawatan mengakumulasi antibodi kelas IgG menjadi obat-obatan pengganti enzim. Namun, efek pembentukan antibodi pada keamanan dan kemanjuran terapi penggantian enzim masih belum jelas hingga saat ini. Kompleks efek terapi untuk mucopolysaccharidosis tentu termasuk:
• terapi fisik dengan efek dominan pada sistem muskuloskeletal (tulang belakang dan sendi);
Di bawah indikasi melakukan intervensi bedah, termasuk:
• operasi untuk sindrom terowongan karpal;
• katup jantung prostetik;
• prosthetics pinggul.
Adaptasi dan rehabilitasi sosial. Pengamatan tindak lanjut jangka panjang terhadap pasien menunjukkan bahwa di bawah pengaruh aktivitas terapi dan rekreasi yang kompleks, terutama pada pasien dengan sindrom Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (ringan), Morkio A dan Maroto-Lamy (tipe IV, V, II, IVA dan VI ), stabilisasi proses patologis utama, adaptasi sosial yang berhasil dan bimbingan kejuruan diamati. Pasien dewasa menerima pendidikan khusus yang lebih tinggi atau menengah, terutama kemanusiaan (sosiolog, guru, ekonom, pengacara, dll).
Pasien mungkin sudah menikah dan memiliki anak yang sehat. Karena resesif, tipe X terkait pewarisan mucopolysaccharidosis tipe II (sindrom Hunter), anak perempuan laki-laki selalu menjadi pembawa (wajib) pembawa gen sindrom Hunter, dan risiko mereka melahirkan anak laki-laki dengan sindrom Hunter sangat tinggi - 50%.
Dasar untuk pencegahan mucopolysaccharides dianggap konseling genetik medis untuk keluarga diikuti oleh diagnosis prenatal (penentuan aktivitas enzim lisosomal dalam spesimen biopsi korionik dan darah tali pusat janin). Semakin, pentingnya diagnosis DNA mucopolysaccharidosis.
Bab 87. SPHYNHOLIPIDOSA
Glikolipidosis menyatukan sekelompok besar penyakit penumpukan glikolipid, berkembang terutama sebagai akibat dari gangguan keturunan dari pemecahan komponen karbohidrat dari senyawa-senyawa ini. Karena glikolipid utama pada manusia adalah sphingoglikolipid, untuk gangguan herediter dari pemecahan glikolipid, istilah "sphingoglikolipidosis" atau "sphingolipidosa" digunakan.
Sphingolipidosis diwakili terutama oleh bentuk-bentuk berikut:
Gangliosidosis adalah kelompok penyakit yang heterogen secara genetik yang termasuk dalam kelas sphingolipidosis. Sphingolipid adalah komponen membran sel-sel sistem saraf. Gangliosida terpisah pertama kali terdeteksi dalam urin pasien dengan kromatografi lapis tipis pada awal 60-an. abad terakhir. Perkembangan gangliosidosis disebabkan oleh defisiensi enzim lisosom yang memastikan katabolisme gangliosid, yang mengarah pada akumulasi yang terakhir di berbagai jaringan dan terutama di sistem saraf.
Menurut klasifikasi modern, Gm1- dan Gm2gangliosidosis diisolasi. Tanda G adalah singkatan dari ganglioside; m - monosialide; angka 1 dan 2 menunjukkan jumlah molekul gula dalam rantai.
Gm1-gangliosidosis dikaitkan dengan defisiensi enzim lysosomal p-galactosidase. Tergantung pada tingkat keparahan kursus dan waktu manifestasi, ada 3 jenis:
• tipe I - tipe Norman-Landing, gangliosidosis infantil sistemik, Gm1-gangliosidosis menyeluruh;
• tipe II - sindrom Dery, Gm1-gangliosidosis infantil akhir, juvenile Gm1-gangliosidosis;
• Tipe III - Gm1-gangliosidosis kronis, gangliosidosis dewasa.
2 tipe pertama muncul pada usia dini - dari 3 bulan hingga 3 tahun.
Tipe III bermanifestasi pada orang dewasa (gangguan gaya berjalan dan gangguan bicara). Gambaran klinis dari tipe ini ditandai dengan distonia progresif dan kelainan bentuk tulang belakang minor. Perkembangan intelektual tidak menderita. Gangliosidosis Gm1 dan Gm2 ditandai dengan perkembangan kardiomiopati.
Gm1-gangliosidosis - penyakit yang berhubungan dengan akumulasi ganglioside dalam sel karena mutasi gen yang mengkode sintesis p-D-galactosidase.
Gm1-gangliosidosis tipe I
Penyakit ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1964, yang disebut "familial neurovisceral lipidosis". Gm1-gangliosidosis tipe I adalah yang paling umum dari semua gangliosidosis.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Penyakit ini diturunkan secara resesif autosom. Ada berbagai pelokalan gen yang bertanggung jawab atas defisiensi enzim β-galaktosidase: pada kromosom 3, pada lokus p21.33, pada kromosom 12 dan 22.
Penyakit ini bermanifestasi sejak lahir atau pada bulan-bulan pertama kehidupan. Ini ditandai oleh kelambatan progresif dalam perkembangan psikomotor, kejang, hipotonia otot, kasih sayang dari sistem muskuloskeletal (kyphoscoliosis, kontraktur ekstremitas), mata (kekeruhan kornea), organ parenkim (hepatosplenomegali), dan hirsutisme. Seringkali, saat lahir, orang lain memperhatikan fenotipe anak yang tidak biasa: bibir atas memanjang, hipertrofi gingiva, makroglossia, telinga dengan setelan rendah, kelopak mata bengkak. Penyakit ini berakhir mematikan sekitar 1,5-2 tahun dari bronkopneumonia.
Pemeriksaan laboratorium dan sinar-X
Ketika studi biokimia dalam leukosit dan kultur fibroblas kulit menentukan penurunan yang signifikan dalam aktivitas enzim lisosomal p-galactosidase.
Dengan urin pasien diekskresikan dalam jumlah besar oligosakarida.
Tanda-tanda radiologis diagnostik yang paling penting adalah formasi subperiosteal pada tulang dan tulang rusuk yang panjang, demineralisasi jaringan tulang berikutnya, perluasan diafisis, miringnya lempeng epifisis.
Studi histologis mencatat sel-sel "berbusa" yang membengkak di hati, limpa, kelenjar getah bening, usus, paru-paru, glomeruli, dan tubulus. Ketika mikroskop cahaya di neuron korteks serebral adalah sel-sel yang membengkak dengan nukleus pycnotic, bergeser ke pinggiran.
Terapi spesifik tidak ada. Pengobatannya simtomatik.
Diagnosis prenatal yang mungkin dari penyakit ini - penentuan aktivitas enzim p-galactosidase dalam sel-sel korion, cairan ketuban dan darah tali pusat janin.
Gm1-gangliosidosis tipe II
Gm1-gangliosidosis tipe II (sindrom Derry) pertama kali diisolasi dari kelompok umum gangliosidosis pada tahun 1968
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Penyakit ini diturunkan secara resesif autosom. Gen patologi dipetakan pada lengan pendek kromosom 3, di lokus p21.33, mutasi yang menyebabkan defisiensi enzim lysosomal p-galactosidase dan akumulasi Gm1-ganglioside dalam sel-sel saraf. Bersamaan dengan ini, di organ internal, terutama yang parenkim, Gm1-ganglioside juga disimpan.
Ketentuan manifestasi bervariasi hingga bulan ke 16 kehidupan. Awitan penyakit ini didahului, sebagai suatu peraturan, oleh periode perkembangan awal normal anak.
Tanda-tanda pertama patologi adalah:
• penundaan atau regresi fungsi motorik;
Ada ketidakstabilan anak-anak ketika berdiri dan berjalan, sering jatuh, gerakan tangan yang tidak terkoordinasi. Paroxysms konvulsive memiliki karakter yang berbeda, tetapi myoclonias adalah yang paling khas. Penyakit ini berkembang, dan pada usia 3 tahun, anak-anak tidak bisa berjalan dan duduk sendiri, kelenturan terbentuk, gejala pseudobulbar muncul dalam bentuk air liur dan tersedak ketika menelan. Akal terus menurun.
Kematian biasanya terjadi setelah 3-10 tahun sejak timbulnya penyakit akibat bronkopneumonia.
Dalam leukosit dan kultur fibroblas kulit, penurunan aktivitas β-galaktosidase dicatat. Dengan urin pasien, peningkatan jumlah produk pemecahan glikoprotein dilepaskan - fraksi seperti keratan dan berbagai zat yang mengandung galaktosa.
Pemeriksaan X-ray menunjukkan adanya hipoplasia pada tubuh vertebral.
Studi post-mortem mengungkapkan atrofi korteks serebral dan serebelum yang diucapkan. Karena akumulasi produk degradasi glikoprotein dan keratan sulfat, peningkatan intensif dalam jumlah sel "dikerat" (bengkak) di hati, limpa, paru-paru, dan sumsum tulang dicatat.
Perawatan ini simtomatik dan termasuk antikonvulsan, kompleks vitamin dan antioksidan.
Diagnosis prenatal dimungkinkan untuk jenis gangliosidosis ini.
Gm1-gangliosidosis tipe III
Prevalensi patologi belum ditetapkan. Penyakit ini paling umum di Jepang.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Gml-gangliosidosis tipe III diwariskan secara resesif autosom.
Penyakit ini, serta jenis-jenis lain dari Gml-gangliosidosis, disebabkan oleh kekurangan enzim lysosomal p-galactosidase, dan patogenesisnya identik dengan patogenesis tipe I Gml-gangliosidosis.
Waktu manifestasi penyakit berkisar dari 3 hingga 30 tahun. Gejala neurologis mendominasi dalam gambaran klinis dengan gangguan ekstrapiramidal yang berlaku. Tanda-tanda awal adalah ketidakstabilan dan distonia dengan peningkatan keparahan yang bertahap. Kemudian, disartria, disfagia, gangguan okulomotor, perubahan tulisan tangan ditambahkan. Menurunnya kecerdasan dapat menyebabkan demensia. Dapat terjadi perubahan osteo-artikular sedang. Penyakit ini bisa bertahan selama beberapa dekade.
Pemeriksaan laboratorium dan sinar-X
Dalam leukosit dan kultur fibroblast kulit pasien menentukan penurunan aktivitas enzim lisosomal p-galactosidase.
Dalam urin, terdeteksi peningkatan jumlah fraksi seperti keratan dan berbagai zat yang mengandung galaktosa.
Studi patologis memastikan dengan mikroskop cahaya di neuron dari ganglia basal yang membengkak dari sitoplasma dan isi butiran fuzzy di dalamnya. Di basal ganglia menentukan hilangnya neuron dan gliosis. Akumulasi ganglioside Gm1 diamati hanya dalam sel-sel ganglia basal otak.
Gm2-gangliosidosis - penyakit yang terkait dengan akumulasi gangliosid dalam sel dan jaringan. Dasar dari penyakit ini adalah kurangnya enzim - hexosaminidases, yang biasanya melakukan katabolisme gangliosides.
Gm2-gangliosidosis disebabkan oleh kekurangan hexosaminidases dan termasuk 5 jenis.
Menurut keparahan dan waktu manifestasi dari tanda-tanda klinis, gangliosidosis secara konvensional dibagi menjadi bentuk akut, subakut dan kronis.
• Bentuk akut memanifestasikan, sebagai suatu peraturan, pada anak usia dini dan dengan cepat menyebabkan kematian anak-anak.
• Bentuk subakut bermanifestasi pada usia 2-10 tahun dengan regresi perkembangan psikomotor selanjutnya.
• Manifestasi bentuk kronis bervariasi dari remaja hingga dewasa.
Gambaran klinis didominasi oleh gejala neurologis, gangguan koordinasi, ataksia, gangguan bicara dan keterampilan sehari-hari, kejang. Pada beberapa pasien, atrofi saraf optik dan retinopati pigmen terdeteksi. Dalam fenotipe klinis, degenerasi spinocerebellar (atrofi otot tulang belakang progresif) atau psikosis (skizofrenia hebephrenic) dapat mendominasi. Penyakit ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
Gm2-gangliosidosis tipe I
Gm2-gangliosidosis tipe I (penyakit Tay-Sachs) pertama kali disebut "familial amaurotic idiocy."
Frekuensi kereta heterozigot adalah 1: 167 dan 1:31 pada populasi umum dan Yahudi, masing-masing.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Patologi diturunkan secara resesif autosomal. Gen yang mengkodekan a-subunit dari hexosaminidase dipetakan pada lengan panjang kromosom 15, pada lokus Q23-q24 - 15q23-q24. Cacat hexosaminidase a-subunit mempengaruhi aktivitas enzim hexosaminidase A, yang mengarah ke akumulasi Gm2-ganglioside dalam struktur sistem saraf pusat.
Secara makroskopis, otak terlihat membesar. Ditentukan atrofi korteks serebral, otak kecil, saraf optik, serta peningkatan ventrikel. Dalam materi putih otak sering mengungkapkan area nekrosis. Dengan perjalanan penyakit yang lama, ada penurunan jumlah neuron di korteks. Proliferasi glia dan hypomyelination materi putih otak dicatat dengan jelas. Inklusi histokimia dalam neuron secara positif diwarnai untuk fosfolipid, fosfogliserida, sulfatides, dan sphingolipid.
Penyakit ini bermanifestasi pada bulan ke 4-6 kehidupan. Sampai saat ini, perkembangan anak sesuai usia. Tanda-tanda pertama penyakit ini adalah mulai reaksi motor akustik yang abnormal, nistagmus yang menyerupai pendulum dan hilangnya kemampuan untuk duduk.
Anomali dari reaksi motor akustik awal dimanifestasikan sebagai berikut: setelah terpapar stimulus sensorik (biasanya akustik bertepuk tangan, ketukan keras, cahaya terang, sentuhan, dll.), Anak memiliki perpanjangan pendek bahu dan dalam beberapa kasus kaki.
Dari sekitar 4 bulan, anak mulai menunjukkan regresi fungsi motorik, dikombinasikan, sebagai suatu peraturan, dengan perkembangan yang cepat dari keterlambatan perkembangan neuropsik. Kehilangan minat pada mainan dan benda-benda di sekitarnya, kehilangan kontak emosional dengan orang tua. Ketajaman visual menurun tajam dan kebutaan total biasanya berkembang dalam 8 bulan.
Pada tahap akhir penyakit, paroxysms kejang terjadi, memiliki karakter tonik-klonik umum dan sering dipicu oleh efek kebisingan.
Pada tahun ke-3 kehidupan, demensia dalam, cachexia, dan kekakuan dekerebrasi berkembang.
Pemeriksaan laboratorium dan sinar-X
Ketika studi biokimia dalam leukosit darah dan kultur fibroblast kulit menentukan penurunan aktivitas enzim hexosaminidase A dengan aktivitas normal atau peningkatan hexosaminidase B.
Rontgen tulang-tulang tengkorak mengungkapkan perbedaan mereka.
PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN
Diperlukan konseling medis dan genetik. Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim heksosaminidase A dan B dalam spesimen biopsi vili korionik, sel-sel cairan amnion, dan darah tali pusat janin.
Pengobatan penyakit ini bergejala.
Gm2-gangliosidosis tipe II
Gm2-gangliosidosis tipe II (penyakit Sandhoff) pertama kali dijelaskan pada tahun 1968.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Penyakit ini diturunkan secara resesif autosom. Gen patologi dipetakan pada lengan panjang kromosom 5, di lokus Q13-5q13.
Penyakit ini disebabkan oleh defek pada sub-unit h dari hexosaminidase, yang menentukan defisiensi hexosaminidases pada A dan B. Akibatnya, aktivitas kedua enzim berkurang, yang mengarah pada akumulasi Gm2-gangliosides di sistem saraf pusat.
Dalam studi patologis, peningkatan yang signifikan dalam ukuran otak selama atrofi otak kecil dan saraf optik, dan penipisan korteks serebral dicatat. Mikroskopi cahaya jaringan otak mengungkapkan sejumlah besar sel "balon", yang nukleusnya didorong kembali ke pinggiran sel, dan sitoplasma tampak berbusa. Tanda-tanda demielinasi difus dalam materi putih hemisfer besar, otak kecil dan batang otak adalah karakteristik.
Inklusi lipid intraseluler dengan pembentukan sitoplasma berbusa ditentukan dalam spesimen biopsi hati, ginjal, pankreas, dan kelenjar getah bening.
Bentuk penyakit infantil dan remaja dibedakan.
Bentuk infantil bermanifestasi pada usia 4-6 bulan. Tanda-tanda pertama penyakit ini identik dengan gejala klinis penyakit Tay-Sachs: reaksi motor akustik abnormal, nystagmus, hipotonia otot dengan kelenturan berikutnya, keterlambatan perkembangan neuropsikologis dan kejang-kejang. Hepatomegali dan kardiomiopati dapat diamati.
Penyakit ini ditandai dengan perjalanan progresif cepat dengan regresi mental, penurunan parameter pertumbuhan massa.
Bentuk remaja penyakit ini ditandai dengan perjalanan yang lebih ringan dan progresif lambat, di mana pasien hidup sampai dewasa.
Ketika studi biokimiawi dalam leukosit darah, kultur fibroblast kulit dan cairan air mata ditentukan oleh penurunan aktivitas hidrolase lisosom - hexosaminidase A dan B. Dalam urin N-asetil yang mengandung oligosakarida yang mengandung asetil glukosamin terdeteksi.
PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN
Menampilkan konseling genetik. Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim hexoamine-
nidaza A dan B dalam spesimen biopsi villa korionik, sel cairan ketuban, dan darah tali pusat janin.
Pengobatannya simtomatik.
Gm2-gangliosidosis tipe III
Awalnya, Gm2-gangliosidosis tipe III (penyakit Bernheimer Seitelberg) dianggap dalam struktur akhir bentuk kekanak-kanakan amaurotic infantil.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Penyakit ini diturunkan secara resesif autosom. Penyakit ini disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim hexosaminidase A (meskipun aktivitas residu enzim hadir).
Gm2-gangliosidosis tipe III kurang dibedakan dari pada tipe I dan II, akumulasi Gm2-ganglioside dalam struktur sistem saraf pusat.
Ketika studi patologis mengungkapkan perubahan atrofi terutama di gundukan visual dan traktat visual. Mendeteksi neuron dengan sitoplasma berbusa.
Penyakit ini mulai mewujud pada akhir tahun ke-1 atau awal tahun ke-2 kehidupan anak:
• keterlambatan perkembangan psikomotorik;
• kurangnya koordinasi gerakan;
Ketika penyakit berkembang, kelenturan dan kejang-kejang muncul.
Kematian penyakit biasanya terjadi pada usia 5-10 tahun.
Studi laboratorium, fungsional dan patologis
Pada tahap akhir penyakit pada fundus didiagnosis atrofi diskus optikus.
Dalam leukosit dan dalam kultur fibroblast kulit, penurunan aktivitas enzim hexosaminidase A dengan pelestarian aktivitas residual enzim ditemukan.
Dengan CT lateral dan MRI otak, atrofi serebral dan serebelar terdeteksi.
PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN
Pengobatannya simtomatik dan identik dengan jenis-jenis lain gang2-gangliosidosis.
Pencegahan penyakit - konseling genetik medis untuk keluarga. Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim hexosaminidase dalam spesimen biopsi korionik, sel cairan ketuban, dan darah tali pusat janin.
Gm2-gangliosidosis tipe IV
Gm2-gangliosidosis tipe IV pertama kali dijelaskan pada tahun 1969
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Patologi diturunkan secara resesif autosomal. Gen Gm2gangliozidosis dipetakan pada lengan panjang kromosom 5, di lokus Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan aktivator protein, yang mengarah pada penurunan katabolisme dan akumulasi Gm2-ganglioside. Aktivitas enzim hexosaminidase A dan B tetap normal. Disarankan bahwa beberapa kasus tipe IV Gm2-gangliosidosis dapat dikaitkan dengan perubahan struktural pada hexosaminidase A.
Dalam studi patologis, nyatakan atrofi korteks serebral dan otak kecil. Ketika mikroskop cahaya mendeteksi edema neuron.
Waktu manifestasi penyakit dan gambaran klinis identik dengan kebodohan amavrotic Thea-Sachs. Kematian terjadi dalam 2-4 tahun.
Studi Laboratorium dan Fungsional
Studi neuroradiologis (CT, MRI) tidak spesifik dan pada tahap akhir memungkinkan diagnosis atrofi korteks.
Ketika studi biokimia dalam leukosit dan kultur fibroblas kulit ditentukan oleh defisiensi protein pengaktif Gm2.
Pengobatannya simtomatik dan tidak berbeda dengan pengobatan gangliosidosis jenis lain.
Galaktosialidosis adalah suatu bentuk dalam kelompok penyakit akumulasi yang berhubungan dengan defisiensi gabungan 2 enzim, p-galaktosidase dan neuroamnidase, sekunder akibat kekurangan protein lisosomal, protein pelindung cathepsin (РРСАА protein), yang menstabilkan p-D-galaktosidase dan neuraminidase. Gen penyakit terletak pada kromosom 20q13.1.
Hampir 60% dari semua pasien dengan akun galaktosialidosis untuk bentuk remaja dan dewasa, dengan laki-laki mendominasi.
Manifestasi awal dapat diamati dari periode anak usia dini (yang disebut tipe infantile), namun penyakit ini ditandai dengan berbagai manifestasi penyakit dari 1 tahun hingga 40 tahun. Ketika manifestasi pada periode dewasa pada pasien diamati:
• pengerasan fitur wajah (berdasarkan jenis gargoilisme);
• mengurangi ketinggian vertebra (platyspondilia);
• gejala neurologis (epilepsi mioklonus, kejang umum, ataksia serebelar, retardasi mental progresif);
• gangguan pendengaran (ditemukan pada separuh pasien);
• penurunan ketajaman visual (dalam 70-80% kasus);
Perubahan fundus karakteristik yang diamati:
• gejala "batu ceri";
• arahkan katarak dan kebutaan warna (lebih jarang).
Pada 50% pasien, difusi angiokeratoma ditentukan. Sebagai aturan, visceromegali tidak ada. Penyakit ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh dokter anak Jerman A. Niemann pada tahun 1914. L. Pick pada tahun 1927 merangkum hasil pengamatan klinis dan patologis dari beberapa pasien dan mengidentifikasi kriteria kriteria karakteristik karakteristik karakteristik penyakit ini.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Pada tahun 1961, 4 jenis penyakit Niemann-Pick diidentifikasi: bentuk klasik infantil atau neurologis (tipe A); visceral, tanpa tanda-tanda neurologis (tipe B); bentuk subakut atau remaja (tipe C); dan versi Skotlandia Baru (tipe D). Dalam sampel jaringan pasien dengan penyakit Niemann-Pick tipe A dan B, aktivitas sphingomyelinase asam menurun.
Saat ini, kelompok dengan nama umum "Penyakit NiemannPick" menyatukan 4 jenis penyakit: A, B, C1 dan C2, dan meskipun semuanya secara klinis mirip, mereka adalah 3 penyakit yang secara fundamental berbeda dari sudut pandang biokimia dan genetika molekuler. Bentuk dewasa penyakit Niemann-Pick - tipe E dan F dijelaskan.
Perkembangan varian A dan B dari penyakit Niemann-Pick dikaitkan dengan mutasi pada gen sphingomyelin phosphodiesterase I (SMPD-I), yang mengkode enzim, acid sphingomyelinase (ASM). Hasil mutasi pada gen SMPD-I adalah penurunan aktivitasnya. Dalam hal ini, pembelahan sphingomyelin menjadi phosphocholine dan ceramide terganggu dan akumulasi terjadi pada sel-sel semua organ dan jaringan, termasuk otak.
Dalam tipe B, sphingomyelin terakumulasi terutama di organ-organ internal dan praktis tidak disimpan di otak.
Gen SMPD-I dipetakan pada kromosom 11, pada lokus 11p15.4-p15.1. Pada pasien dengan tipe A dari penyakit Niemann-Pick, aktivitas ASM adalah 5% atau kurang dari normal, dan pada pasien dengan tipe B, aktivitas residual ASM lebih tinggi.
Pengembangan penyakit tipe C Niemann-Pick adalah pelanggaran struktur protein transmembran yang terlibat dalam transfer kolesterol eksogen, yang berhubungan dengan mutasi pada gen NPC1 (lokus 18q11-q12 dari kromosom 18) yang menyebabkan mutasi pada gen NPC2 (lokus 14q24 dari kromosom)
soma 14) dan menyebabkan gangguan pada struktur protein pengikat kolesterol. Dengan demikian, mutasi pada gen NPC1 atau NPC2 menyebabkan akumulasi kolesterol yang tidak diesterifikasi dalam sel.
Pada 95% kasus, penyebabnya adalah mutasi pada gen NPC1, dan sisanya, mutasi pada gen NPC2.
Penyakit Niemann-pick memiliki mode pewarisan autosom resesif. Perkiraan kejadian penyakit Niemann-Pick tipe A dan B adalah sekitar 1: 100.000 dan tipe C - 1: 150.000.
Penyakit ini terjadi pada anak-anak dari kelompok etnis yang berbeda, tetapi terutama (dalam 30-50% dari semua kasus yang dijelaskan) di antara orang Yahudi Ashkenazi. Frekuensi tipe A di antara populasi Yahudi adalah 1: 30.000.
Makroskopis mencatat peningkatan ukuran dan kepadatan hati, limpa, kelenjar getah bening. Permukaan limpa tampak berwarna merah muda kekuningan, dan kelenjar getah bening serta hati berwarna kuning. Ditandai dengan penurunan massa total otak, atrofi materi putih pada belahan besar, ekspansi ventrikel moderat. Dalam mikroskop cahaya, sel-sel dengan inklusi lipid terdeteksi di banyak organ dan jaringan. Sitoplasma sel tampaknya berbusa karena banyak vakuola. Mikroskopi cahaya dari struktur sistem saraf pusat memungkinkan kita untuk menyatakan penurunan jumlah neuron, deformasi mereka karena inklusi lipid di dalam lisosom. Dalam studi tentang organ dan jaringan yang terkena mengungkapkan akumulasi sphingomyelin dan kolesterol non-esterifikasi. Terutama banyak inklusi di sel-sel hati dan limpa.
Manifestasi penyakit tipe A terjadi terutama pada usia dini anak - dari 4 hingga 6 bulan. Mereka memperhatikan gejala kompleks anak yang lesu, gelisah, kesulitan makan, kadang mual, muntah, diare, kenaikan suhu tubuh, gangguan pernapasan yang tidak masuk akal. Ditandai dengan peningkatan hati dan limpa, ikterus, limfadenopati menyeluruh. Paroksism konvulsif mungkin terjadi, lebih sering dalam bentuk mioklonus, nistagmus, dan ketajaman visual yang berkurang. Secara bertahap, ada regresi keterampilan yang diperoleh, penurunan minat di dunia sekitarnya. Pada tahun ke-2 kehidupan anak, cachexia dan retardasi pertumbuhan menjadi jelas. Pada tahap akhir penyakit, kelenturan, opisthotonus, bulbar
pelanggaran, tidak adanya refleks tendon. Hasil yang mematikan terjadi, sebagai aturan, pada tahun ke-3 kehidupan. Tipe A dan B dibedakan dengan onset dini dan progres kerusakan SSP pada tipe A. Tipe B memiliki onset yang lebih baru dan bervariasi dengan progres hepatosplenomegali dan kemungkinan perkembangan sirosis. Beberapa pasien mengalami kerusakan paru progresif dengan sesak napas, hipoksemia, dan perubahan infiltratif di paru-paru.
Tanda laboratorium dan radiologis
Sebuah studi biokimia mengungkapkan peningkatan enzim hati dan kadang-kadang hiperlipidemia. Dalam leukosit darah, kultur fibroblas kulit ditentukan oleh penurunan aktivitas enzim sphingomyelinase.
Tes darah ditandai dengan anemia sedang dan trombositopenia. Pada leukosit darah tepi, spesimen alveoli dan biopsi sumsum tulang, kehadiran sel "berbusa" (sel Niemann-Pick) dicatat.
Pemeriksaan rontgen paru-paru pada tahap akhir penyakit sering mendiagnosis beberapa fokus infiltrasi.
Kriteria untuk diagnosis penyakit Niemann-Pick tipe A dan B:
• manifestasi gejala utama penyakit pada tahun pertama kehidupan;
• regresi perkembangan psikomotorik;
• fitur kasar;
• anemia dan trombositopenia;
• penurunan aktivitas sphingomyelinase enzim lisosomal dalam leukosit darah perifer.
Perlu dicatat bahwa penyakit tipe B Niemann-Pick memiliki manifestasi dan keparahan tanda-tanda klinis kemudian. Pasien dengan jenis penyakit ini memiliki harapan hidup lebih lama dan mungkin bertemu dalam praktek dokter umum dan spesialis "dewasa" lainnya.
Pengobatan yang efektif untuk penyakit ini belum dikembangkan. Terapi simtomatik. Sedikit peningkatan tercatat selama transplantasi sumsum tulang. Upaya terapi gen sementara dilakukan hanya pada percobaan hewan. Dalam beberapa tahun terakhir, untuk pengobatan penyakit Niemann-Pick tipe C, miglustate digunakan - molekul iminosugar kecil yang bertindak sebagai inhibitor kompetitif enzim glucosylceramide synthase, yang mengurangi pengendapan neurotoksik ganglioside Gm2 dan Gm3, lactosylceramide dan glucosylceramide. Di Rusia, obat itu terdaftar pada 2010 dengan nama "Kerudung" (miglustat). Dosis harian untuk orang dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun adalah 200 mg 3 kali sehari.
Konseling genetika medis yang kompeten secara profesional untuk keluarga.
Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim sphingomyelinase dalam spesimen biopsi korionik, sel cairan ketuban dan darah tali pusat janin.
Penyakit ini pertama kali dideskripsikan pada tahun 1882 oleh P. Gaucher. Pada tahun 1907, penyakit Gaucher termasuk dalam kelompok penyakit akumulasi.
Saat ini, ada 3 varian penyakit Gaucher dengan fenotipe klinis yang berbeda:
• Tipe I - bentuk kronis (tanpa patologi sistem saraf);
• Tipe II - bentuk infantile ganas akut dengan gejala neurologis;
• Tipe III - bentuk remaja subakut dengan gejala neurologis.
Penyakit Gaucher ditemukan di semua kelompok etnis dengan frekuensi 1:40 000-1: 60 000, tetapi insiden tertinggi penyakit (1: 450) adalah karakteristik orang Yahudi Ashkenazi.
DATA GENETIK DAN PATOGENESIS
Patologi diturunkan secara resesif autosomal.
Gen untuk penyakit Gaucher dipetakan di lengan panjang kromosom 1, di
Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan enzim glucocerebrosidase (asam beta-glucosidase).
Saat ini, sekitar 200 alel mutan telah diidentifikasi yang sebagian atau seluruhnya memblokir aktivitas katalitik glukokerebrosidase dan sering mengurangi stabilitas dan waktu paruh.
Sebagai akibat dari fungsi enzim ini yang tidak mencukupi dalam sel-sel sistem retikuloendotelial, glucosylceramide (glukosa yang mengandung ceramide) terakumulasi. Disarankan bahwa glukokeramid memiliki efek toksik pada sel-sel hati, limpa dan organ-organ internal lainnya, dan juga berkontribusi terhadap kerusakan neuron, sedangkan akumulasi glukokeramid dalam neuron tidak terjadi.
Penyakit Gaucher tipe I biasanya terjadi pada tahun-tahun pertama kehidupan, tetapi dapat bermanifestasi pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Penyakit ini berbeda dari jenis lain yang kurang merusak sistem saraf pusat. Ini adalah jenis penyakit Gaucher yang paling umum, terjadi di antara semua bangsa, tetapi dengan lesi dominan pada orang-orang yang berasal dari Eropa Timur.
Pasien dengan penyakit tipe I cenderung memiliki kualitas hidup yang buruk karena kelelahan yang konstan, kelemahan, kesehatan yang buruk, penurunan toleransi olahraga, dan nyeri kronis. Anak-anak cenderung terhambat, dan pada remaja ada keterlambatan perkembangan seksual. Kekalahan dari sistem kerangka adalah gejala yang paling signifikan dari penyakit Gaucher tipe I, dan termasuk nyeri tulang, osteopenia, nekrosis ekstravaskular, dan patah tulang patologis. Namun, gejala-gejala ini sering diabaikan dan tidak berhubungan dengan dokter dengan penyakit yang mendasarinya.
Tanda khas penyakit ini adalah hepatosplenomegali, yang dapat menyebabkan fungsi hati abnormal. Kemungkinan kerusakan paru-paru dengan hipertensi paru.
Cukup sering pada pasien dengan jenis penyakit ekimosis dan perdarahan terjadi.
Harapan hidup pasien bervariasi dari 2 hingga 80 tahun, jadi terapis mungkin akan bertemu dalam praktik mereka dengan penyakit Gaucher jenis ini.
Data Laboratorium dan Fungsional
Aktivitas yang sangat rendah dari enzim glukoserebrosidase lisosom ditentukan dalam leukosit darah dan kultur fibroblas kulit.
Dalam tes darah klinis, anemia dan trombositopenia terdeteksi.
Selama CT dan MRI kerangka, pasien dengan penyakit Gaucher menunjukkan kerusakan tulang, lisis, lesi sklerotik, nekrosis ekstravaskular dan perpindahan trabekula tulang karena penggantian sumsum tulang di rongga medula dengan sel-sel Gaucher.
Tanda sinar-X yang paling umum untuk penyakit Gaucher adalah kelainan bentuk tabung yang ditandai dengan kegagalan rekonstruksi tulang pada tulang paha bagian distal dan pada tulang tibialis proksimal.
• Penyakit Gaucher Tipe I. Jenis penyakit ini harus dibedakan dari leukemia, limfoma, myelodysplasia, rheumatoid arthritis dan penyakit Perthes.
• Penyakit Gaucher tipe II dan III ditandai oleh manifestasi dini, gangguan neurologis, dan harapan hidup yang pendek (terutama penyakit tipe II), oleh karena itu kemungkinan bertemu dengan jenis penyakit ini dalam praktik terapis sangat rendah.
Penyakit Gaucher telah menjadi penyakit pertama yang rentan terhadap terapi penggantian enzim. Pengobatan pertama untuk pengobatan, alglucerase, muncul di AS pada tahun 1991. Pada tahun 1994, produk generasi II untuk terapi penggantian enzim untuk penyakit Gaucher, imiglucerase, secara resmi disetujui. Kedua obat ini adalah analog glukoserebrosidase manusia yang diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan. Saat ini, lebih dari 2.000 pasien di seluruh dunia secara konstan menerima terapi penggantian enzim menggunakan alglucerase (ceredase ♠) atau imiglucerase (ceresime им) untuk injeksi. Menjadi bentuk modifikasi dari β-glucocerebrosidase, ceredase ♠ dan ceresim ♠ secara khusus dibuat untuk menargetkan makrofag untuk mengkatalisis proses hidrolisis glukokerebrosida menjadi glukosa dan ceramide.
Keberhasilan klinis telah didokumentasikan dengan dosis awal 60 U / kg setiap 2 minggu. Terlihat dosis yang demikian
mengurangi perkembangan organomegali dan sering mengurangi ukuran organ internal, mengurangi komplikasi hematologis dan meningkatkan kualitas hidup pasien dengan penyakit tipe I Gaucher.
Di Rusia, terapi penggantian enzim untuk penyakit Gaucher dimulai pada tahun 1997. Selama waktu ini, 12 pasien dengan penyakit Gaucher tipe I menerima persiapan dari Genzyme (ceresime ♠). Dosis obat adalah 30 U / kg berat badan sekali. Suntikan Cerezyme ♠ diberikan kepada anak-anak setiap 2 minggu sekali. Pengamatan pasien menunjukkan bahwa dalam waktu 6 bulan sejak dimulainya terapi penggantian enzim, ada peningkatan dalam parameter hematologis dan visceral, dan asupan yang lebih lama dari ceresima ♠ menghentikan perkembangan penyakit, mengurangi keparahan perubahan tulang dan secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien. Kerugian dari terapi penggantian enzim adalah biaya obat yang sangat tinggi.
Konseling genetik medis untuk keluarga. Diagnosis prenatal penyakit ini didasarkan pada penentuan aktivitas enzim glukoserebrosidase dalam spesimen biopsi korionik, sel-sel cairan amnion, dan darah tali pusat janin.
Penyakit Fabry (difusi angiokeratoma, penyakit Fabri Andersen) termasuk dalam kelompok penyakit akumulasi (thesaurysmosis). Patologi pertama kali dijelaskan pada tahun 1898.
Insiden penyakit ini adalah 1:40 000 dari populasi pria.
Jenis warisan penyakit ini bersifat resesif, terkait dengan kromosom X. Gen untuk penyakit Fabry (α-GAL) dipetakan pada lengan panjang kromosom X, di lokus Xq22. Identifikasi akhir dari spektrum gen α-GAL belum selesai: lebih dari 160 mutasi gen telah diidentifikasi, dan tidak satu pun di antara mereka yang paling umum.
Penyakit Fabry dikaitkan dengan kurangnya aktivitas enzim lysosomal a-galactosidase (α-GAL), yang berpartisipasi dalam katabolisme glikosphingolipid, terutama globotriosylceramide
(GL-3). Akibatnya, GL-3 tidak dikatabolisme dan terakumulasi dalam tubuh terutama di jaringan organ visceral dan endotel pembuluh darah dari ginjal, jantung dan sistem saraf pusat, menyebabkan pembentukan bertahap dari gagal ginjal kronis, gangguan kardiovaskular dan serebrovaskular, menyebabkan pasien berakibat fatal pada usia 40-50 tahun. tahun
GAMBAR KLINIS DAN DIAGNOSTIK
Penyakit Fabry biasanya hanya anak laki-laki. Tanda-tanda pertama penyakit ini biasanya muncul pada usia 4-5 tahun dan ditandai dengan nyeri berulang, terutama di area tangan dan kaki. Perhatian tertuju pada berkurangnya keringat pada anak (hipohidrosis, anhidrosis), naiknya suhu tubuh, buruknya toleransi terhadap panas dan dingin. Dengan bertambahnya usia, frekuensi, intensitas, dan durasi serangan menyakitkan meningkat; toleransi terhadap aktivitas fisik menurun tajam, yang, pada gilirannya, secara signifikan mengganggu kualitas hidup.
Selama periode prapubertas dan pubertas, patologi organ dan sistem lain menjadi jelas: kulit, saluran pencernaan, sistem kardiovaskular, urin, dan saraf pusat. Angiokeratoma muncul, yang biasanya terlokalisasi di bagian bawah tubuh (dari cincin pusar ke lutut) dan memiliki ukuran yang berbeda. Sering didiagnosis keropos dan lensa kornea. Gangguan pencernaan ditandai dengan mual, sakit perut, diare.
Pada usia 18-20 tahun dan lebih, tanda-tanda kardiomiopati dilatasi atau hipertrofik, aritmia jantung, serangan angina terdeteksi. Pasien mengeluh sakit kepala dan pusing. Kerabat memperhatikan perubahan dalam karakter karakter pasien dan karakteristik pribadi mereka (depresi, lekas marah, intoleransi, dll.). Stroke dini dimungkinkan. Gejala gagal ginjal kronis sering membutuhkan hemodialisis. Mungkin perkembangan gangguan pendengaran.
Pada pasien dengan leukosit darah perifer, penurunan aktivitas enzim lisosomal α-galaktosidase (α-GAL) ditentukan.
Kriteria untuk diagnosis penyakit Fabry:
• Sebagai aturan, jenis kelamin laki-laki dari anak yang sakit;
• Waktu manifestasi penyakit - 4-5 tahun;
• adanya angiokeratoma dengan berbagai ukuran, terutama pada bagian bawah tubuh;
• serangan menyakitkan berulang dan sensasi terbakar di area tangan dan kaki;
• kenaikan suhu tubuh secara berkala;
• mengaburkannya kornea dan lensa;
• penurunan toleransi terhadap stres olahraga;
• intoleransi terhadap panas dan dingin;
• patologi saluran pencernaan (mual, sakit perut, diare);
• gangguan sistem kardiovaskular (kardiomiopati dilatasi atau hipertrofik, aritmia jantung, angina);
• Patologi SSP (sakit kepala, pusing, stroke, depresi);
• perkembangan gagal ginjal kronis;
• tingkat aktivitas enzim lisosom α-GAL yang sangat rendah dalam leukosit darah perifer.
Sebagian besar masalah dengan penyakit Fabry berada di bawah pengawasan spesialis sempit (ahli jantung, ahli mata, ahli nefrologi, psikoneurologis, dll.) Dengan diagnosis gagal ginjal kronis, angina, gangguan irama jantung, katarak.
Baru-baru ini, semakin banyak perhatian telah diberikan pada pengobatan penyakit Fabry, berdasarkan pengenalan rekombinan manusia a-galactosidase A.
Konseling genetik yang efektif untuk keluarga. Untuk patologi ini, metode diagnosis prenatal telah dikembangkan (penentuan aktivitas α-GAL dalam spesimen biopsi korionik dan darah tali pusat janin).
Bab 88. GLYKOPROTEINOZY
Aspartylglucosaminuria adalah salah satu bentuk akumulasi penyakit keturunan.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Perkembangan penyakit ini terkait dengan defisiensi enzim, N-aspartilglucosaminidase, yang mengarah pada akumulasi asparagylglucosamine di lisosom. Enzim mutan kehilangan aktivitasnya dan menyebabkan akumulasi dalam sel-sel glukosa-sparagin, terutama asparagylglucosamines. Gen penyakit ini terletak pada kromosom 4q34-35, memiliki sembilan ekson dan total panjang 13 kb. Penyakit ini lebih umum pada populasi Finlandia.
GAMBAR KLINIS DAN DIAGNOSTIK
Ini bermanifestasi pada tahun pertama kehidupan dengan hernia, infeksi sering, diare. Manifestasi klinis dari penyakit ini mulai memanifestasikan dirinya dengan jelas antara tahun th 2-4 kehidupan, ditandai dengan keterbelakangan mental yang lambat-progresif, fitur dan gargoilizma beberapa dysostosis tidak jelas, kendur daerah kulit, tertinggal pertumbuhan, setidaknya - hepatomegali, katarak, macroglossia, suara serak, jerawat, hipersensitivitas kulit terhadap sinar matahari, rangsangan hiper, gaya berjalan canggung, hipotonia otot, kerusakan jantung dan angiokeratoma. Keterlambatan perkembangan dapat mencapai nilai-nilai signifikan - pada periode pubertas, usia biologis seorang anak 5-6 tahun mungkin miliki. Di masa dewasa, mereka mengalami kekurangan mental. Perubahan pada jaringan ikat mengarah pada pengerasan fitur wajah, penebalan tulang tengkorak dan osteoporosis. Pada 5-6% pasien mengalami penyakit radang sendi kronis.
MRI otak menentukan kaburnya batas materi putih dan abu-abu dan tanda-tanda demielinisasi. Harapan hidup bervariasi dari 26 hingga 53 tahun. Penyebab kematian lebih sering dikaitkan dengan pneumonia dan abses. Ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
Pengobatan simtomatik. Dalam kondisi eksperimental, efek positif dari transplantasi sumsum tulang diperoleh.
Penyakit Schindler adalah penyakit akumulasi herediter yang termasuk dalam kelas glikoproteinosis.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Penyakit ini disebabkan oleh pelanggaran katabolisme glikoprotein karena defisiensi gen enzim a-N-asetilgalaktosaminidase. Dalam patogenesis penyakit ini, terdapat akumulasi glikopeptida sialilasi dan asialirovanny yang berlebihan, serta glikosfingolipid dan oligosakarida dengan residu α-N0-asetilgalaktosamin dalam sel dan jaringan. Gen penyakit terletak pada kromosom 22q13.1-13.2
Ada 3 jenis penyakit, yang ditandai dengan manifestasi di masa kanak-kanak dengan perkembangan psikomotorik tertunda, regresi psikomotorik, diikuti oleh perkembangan kebutaan dan tuli kortikal, dan gangguan neurologis lainnya.
Ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
Perawatan tidak berkembang dan bersifat simptomatik.
Bab 89. PENYAKIT AKUMULASI LAINNYA LAINNYA
Penyakit Wolver dikaitkan dengan kekurangan asam lipase dan akumulasi ester kolesterol dan trigliserida dalam jaringan tubuh. Penyakit ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
ETIOLOGI, PATOGENESIS, DIAGNOSTIK
Gen penyakit terletak pada kromosom 10q23.2-q23.3. Seringkali, hanya 5% aktivitas enzim mutan yang diamati.
Dalam kebanyakan kasus, penyakit ini memanifestasikan dirinya pada bulan-bulan pertama kehidupan seorang anak dengan serangan muntah berulang-ulang, distensi abdomen, hepatosplenomegali progresif, steatorrhea, dan tinja berair yang lebih jarang. Terkait adalah anemia progresif, trombositopenia, acanthocytosis, kalsifikasi dan hiperplasia adrenal, ditandai keterlambatan perkembangan awal. Anak-anak dalam banyak kasus meninggal pada periode awal masa kanak-kanak, sering sebelum tahun pertama kehidupan.
Akumulasi penyakit kolesterol ester adalah bentuk penyakit Wolman yang lebih ringan, berbeda dalam berbagai manifestasi dari hepatomegali 1 bulan hingga 23 tahun, yang biasanya berkembang dan mengarah pada perkembangan fibrosis hati. Terkadang hepatomegali mungkin merupakan satu-satunya gejala penyakit. Hiper-beta-lipoproteinemia dan aterosklerosis prematur sering diamati, lebih jarang - varises esofagus, nyeri perut, ikterus, dan eosinofilia. Aterosklerosis dini bisa parah. Diagnosis dikonfirmasi ketika menentukan aktivitas rendah asam lipase dalam kultur fibroblast, limfosit dan jaringan lainnya.
Sampai saat ini, tidak ada terapi khusus untuk penyakit ini. Namun, penekanan sintesis kolesterol dan apolipoprotein B
dengan menggunakan statin dalam kombinasi dengan cholestyramine dan diet dengan pengecualian kolesterol memberikan efek positif.
Diagnosis prenatal penyakit didasarkan pada identifikasi aktivitas rendah asam lipase dalam kultur vili korionik, serta pada genotipe DNA vilus korionik.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Penyakit Pompe, atau penyakit akumulasi glikogen tipe II, disebabkan oleh kekurangan enzim maltase asam (sebelumnya disebut asam a-glikosidase), yang termasuk dalam kelas asam lisosomal D-glukosidase, di semua jaringan tubuh.
Dalam bentuk umum, akumulasi glikogen dari struktur normal diamati pada otot jantung (dengan perkembangan kardiomiopati), otot rangka, dan jaringan hati.
Gen penyakit terlokalisasi pada kromosom 17q25, memiliki 20 ekson dan panjangnya sekitar 20 kb. Penyakit ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
Untuk sebagian besar kasus, ditandai dengan miopati. Seiring dengan manifestasi awal penyakit di masa kanak-kanak dari masa kanak-kanak pergi ke masa dewasa, timbulnya penyakit pada masa dewasa.
Bentuk infantil (manifestasi awal) adalah bentuk penyakit yang paling parah. Pada pasien dengan kelemahan progresif, hepatomegali, terjadi peningkatan ukuran jantung (kardiomegali). Gangguan kardiopulmoner terkait dengan kelemahan otot pernapasan dan insufisiensi kardiopulmoner sering diamati. Dalam beberapa bentuk, kelemahan otot rangka secara signifikan lebih jelas daripada kelemahan otot jantung. Miopati proksimal lebih sering terjadi.
Bentuk remaja, atau "varian otot", ditandai dengan manifestasi kemudian (pada akhir masa kanak-kanak atau masa remaja) dan perjalanan yang lebih ringan dengan lesi yang dominan pada otot rangka. Hepatomegali lebih jarang dan, lebih jarang, makroglossia dan kardiomegali.
Bentuk dewasa ditandai oleh debut usia 20-50 tahun, miopati proksimal progresif yang lambat, atau gejala gagal napas tanpa adanya kardiomegali. Perubahan otot dapat bervariasi pada kelompok otot yang berbeda. Pada sebagian besar pasien, peningkatan kadar kreatin fosfokinase plasma dan aktivitas enzim hati ditentukan dalam darah, terutama pada pasien dewasa.
Diagnosis dikonfirmasi oleh penentuan aktivitas asam α-glikosidase (penurunan) dalam spesimen biopsi otot, kultur fibroblast, dan juga dalam limfosit darah yang dimurnikan.
Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas α-glikosidase dalam kultur amniosit dan vili korionik. Analisis DNA menegaskan diagnosis.
Tidak ada pengobatan khusus, perawatan penggantian enzim sedang dikembangkan. Eksperimen pertama (penelitian tahap 2) menunjukkan efektivitas bentuk rekombinan a-glikosidase, yang diisolasi dari susu monyet transgenik. Myozyme obat - myozyme (α-glucosidase) digunakan dengan dosis 20 mg / kg.
Pengobatan simtomatik juga ditujukan untuk menjaga fungsi pernapasan dan jantung. Diet pembatasan karbohidrat digunakan. Penyakit Pompe dianggap sebagai kandidat untuk terapi gen.
Lipofuscinosis ceroid neuron
Ini menggabungkan sekelompok penyakit neurodegeneratif progresif yang berbeda dari penyakit serupa lainnya dengan akumulasi lipofuscin (pigmen usia) di otak dan jaringan lain.
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS
Faktor etiologi penyakit adalah mutasi gen yang sesuai - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, yang mendasari pembagian lipofuscinosis seroid neuronal menjadi 5 jenis.
Patogenesis penyakit ini disebabkan oleh kekurangan protein primer.
Lokalisasi gen dari 4 jenis lipofuscinosis seroid neuronal saat ini ditetapkan.
Penyakit ini memiliki mode pewarisan autosom resesif.
GAMBAR KLINIS DAN DIAGNOSTIK
Tanda-tanda dasar umum dari tiga jenis penyakit pertama adalah kejang-kejang, gangguan perkembangan psikomotorik, kebutaan, kematian dini.
Dalam hal manifestasi, tingkat perkembangan, data neurofisiologis dan morfologis, bentuk infantil dan lanjut infantil dibedakan, yang merupakan karakteristik patologi pediatrik, serta juvenile (penyakit Batten) dan bentuk klinis dewasa dari penyakit, serta sejumlah besar bentuk atipikal yang menggabungkan 10-20% pasien dengan lipofuscinosis neuron. Bentuk infantile (Santaavuori-Haltia) dan late infantile (atau penyakit Jansky-Bilshovsky) terjadi pada anak usia 6 bulan hingga 4-4,5 tahun.
Bentuk remaja dan dewasa dicirikan oleh polimorfisme klinis dan berbagai usia permulaan penyakit - dari 4 hingga 10 tahun, peningkatan penurunan penglihatan, menyebabkan kebutaan, gangguan fungsi kognitif. Demensia progresif menjadi jelas setelah 4-7 tahun. Pada usia 15-20 tahun, kejang terjadi, dan awal kejang biasanya berkorelasi dengan perjalanan penyakit yang parah dan perkembangannya yang cepat. Gangguan gerakan yang muncul pada usia 15-18 tahun beragam: ekstrapiramidal (rigiditas, distonia), gangguan piramidal, ataksia, regresi bertahap perkembangan motorik. Setelah beberapa tahun, pasien tidak lagi berjalan. Mioklonia lebih jarang terjadi. Perkembangan kardiomiopati adalah karakteristik dari bentuk patologi remaja. Ada beberapa jenis mutasi tertentu yang mengarah pada penyakit yang lebih parah. Bentuk dewasa (penyakit Koufs) ditandai dengan tidak adanya gangguan penglihatan (dimulai pada usia 30), namun, pasien memiliki diskinesia wajah dan kejang mioklonik terjadi. Kadang-kadang manifestasi ditunjukkan oleh gambaran klinis psikosis. Kematian terjadi setelah 30-40 tahun.
Bentuk atipikal ditandai dengan onset kemudian, dapat disertai dengan patologi retina, demensia, dan kejang.
MRI otak penting untuk diagnosis, di mana atrofi serebral dan serebelum terdeteksi, penurunan kepadatan
zat otak di thalamus dan basal ganglia. Perubahan yang berbeda biasanya terjadi dengan durasi penyakit lebih dari 4 tahun.