Penyakit degenerasi Hepatolentikulyarnaya Wilson Konovalova

Distrofi hepatocerebral (degenerasi lenticular) adalah penyakit degeneratif herediter progresif kronis, yang ditandai dengan lesi yang dominan pada nodus subkortikal sistem saraf pusat dan hati. Dijelaskan pada 1883 oleh K. Westfal dan pada 1912 oleh S. Wilson. Istilah "distrofi hepatocerebral" disarankan pada tahun 1948 oleh N.V. Konovalov.

Etiologi, patogenesis. Jenis warisan adalah resesif autosom. Dalam patogenesis penyakit, kelainan bawaan metabolisme tembaga penting. Dalam keadaan normal tubuh, sebagian besar tembaga yang berasal dari makanan, setelah penyerapan di usus, diekskresikan dalam empedu atau ginjal dengan bantuan ceruloplasmin, protein yang bertanggung jawab untuk mengangkut ion tembaga dalam aliran darah. Dan hanya sebagian kecil (yang disebut tembaga langsung) memasuki organ dan jaringan dalam kombinasi dengan albumin. Di hadapan hepatocerebral dystrophy, pelanggaran metabolisme dimanifestasikan oleh penurunan konsentrasi ceruloplasmin dalam darah, mengakibatkan akumulasi tembaga yang berlebihan, yang terkait dengan albumin serum dan terakumulasi di berbagai jaringan tubuh, terutama di otak dan hati. Akumulasi ini ditentukan terutama di node subkortikal, terutama di shell. Akumulasi tembaga juga ditentukan di korteks serebral, otak kecil, hati, limpa, ginjal dan iris. Efek toksik tembaga dikaitkan dengan blok gugus sulfhidril dalam enzim oksidatif, yang menyebabkan gangguan pada proses redoks dalam sel.

Patomorfologi. Perubahan degeneratif diamati di otak, hati, ginjal, limpa, kornea, iris dan lensa mata. Tetapi perubahan patologis yang paling menonjol dalam inti subkortikal. Perubahan distrofik pada sel-sel saraf dengan fokus pelunakan, pembentukan mikrokista, pertumbuhan neuroglia juga ditelusuri. Perubahan pembuluh kecil jaringan otak dengan pendarahan di sekitar mereka, edema perivaskular dicatat.

Klinik Penyakit ini terjadi pada usia 6-35 tahun, paling sering dalam 10-15 tahun. Klinik ini ditandai oleh gejala-gejala berikut: meningkatkan kekakuan otot; hiperkinesis non-ritmik (koreore, atetoid, puntir); gemetar ekstremitas dalam varian yang berbeda: kecil, besar-amplitudo, palidar, disengaja; perubahan mental, dalam beberapa kasus - kejang epilepsi.

Gejala spesifik distrofi hepatocerebral adalah cincin kornea Kaiser-Fleischer dengan warna kehijauan-cokelat. Hal ini ditentukan selama studi tentang lingkungan mata dalam cahaya lampu celah, ditemukan pada hampir semua pasien dan memiliki nilai diagnostik absolut. Tampilan cincin mungkin mendahului perkembangan gejala neurologis utama.

Tanda klinis penting dari distrofi hepatocerebral juga kerusakan pada hati, yang memiliki sifat sirosis. Perkembangannya dapat terjadi melalui tahap hepatitis aktif kronis. Namun, pada sebagian besar pasien, sirosis hanya ditentukan oleh metode penelitian biokimia. Gangguan sensitivitas, patologi piramidal tidak diamati.

Tergantung pada prevalensi dari gejala-gejala ini atau lainnya, ada lima bentuk utama dari distrofi hepatocerebral:

  • perut;
  • rigid-arrhythmohyperkinetic;
  • gemetar;
  • gemetar-kaku;
  • kortikal ekstrapiramidal.

Bentuk perut ditandai oleh disfungsi dominan hati, limpa, hepato- dan splenomegali, asites, dan sindrom hemoragik. Gejala neurologis muncul pada tahap akhir penyakit.

Bentuk rhythm-arrhythmopperkinetic awal dari sifat aliran adalah yang paling ganas. Manifestasi neurologis berkembang pada usia 7-15 tahun, mereka biasanya didahului oleh kerusakan hati. Gambaran klinis didominasi oleh kekakuan otot dan hiperkinesis.

Amymia, disfagia, disartria dicatat. Dalam tahap yang dikembangkan, heymbalism-hyperkinesis dari jenis burung bersayap adalah karakteristik.

Bentuk menggigil terjadi terutama pada orang dewasa. Gemetar mungkin merupakan tanda pertama penyakit. Muncul dan meningkat selama pelaksanaan gerakan sukarela dan dapat menutupi otot-otot wajah, rahang, bola mata, langit-langit lunak. Bicara menjadi dipindai dan gemetar. Tremor sebagian besar dikombinasikan dengan gejala serebelar. Perjalanan penyakit sebagian besar jinak.

Pada banyak pasien, tremor dan kekakuan berkembang secara paralel dan hampir bersamaan (bentuk penyakit yang bergetar-kaku). Dalam bentuk ini, gemetar dimanifestasikan terutama di lengan, dan kekakuan di kaki.

Bentuk kortikal ekstrapiramidal, dialokasikan N.V. Konovalov, ditandai oleh gangguan fungsi otak yang lebih tinggi, adanya kelumpuhan, kejang epilepsi, berkurangnya kecerdasan dengan penurunan kualitas individu.

Diagnosis, diagnosis banding. Distrofi hepatocerebral harus dicurigai ketika gejala ekstrapiramidal berkembang, dan ada juga tanda-tanda kombinasi neurologis, patologi hati dan gangguan mental.

Diagnosis dikonfirmasi oleh gejala-gejala berikut:

  • Cincin Kaiser-Fleischer;
  • penurunan konsentrasi ceruloplasmin dalam plasma darah menjadi 0-200 mg / l, norma - 240-450 mg / l);
  • peningkatan ekskresi tembaga c. hypercupuria urin (lebih dari 1,6 μmol / hari, normanya adalah 0,14-1,06 µmol / hari);
  • hipokupremia yang terkait dengan defisiensi seruloplasmin berat (kurang dari 4 μmol / l, norma - 4,22-22,6 µmol / l);
  • hyperaminoaciduria (lebih dari 7,1-14,3 mmol / hari, norma - 7,1 mmol / hari).

Pada tahap awal penyakit, terutama dengan tidak adanya penyakit serupa dalam keluarga, juga dianjurkan untuk menentukan tembaga dalam spesimen biopsi hati (1,5-5 kali lebih tinggi dari normal) dan untuk mempelajari kinetika radioaktivitas tembaga (ada penundaan yang signifikan dalam mengeluarkan tembaga dari darah). Metode diagnostik neuroimaging digunakan: CT atau MRI, yang menentukan perubahan atrofi pada area hemisfer serebri, serebelum, struktur subkortikal dengan ekspansi yang sesuai dari ruang subarachnoid dan sistem ventrikel, adanya kepadatan yang berkurang (dengan CT) atau segmen inti seperti lentil, bola pucat, sebuah thalamus.

Degenerasi Hepatolentikulyarnuyu harus dibedakan dari tahap kronis ensefalitis lesu, multiple sclerosis, koreo kecil. Tahap kronis ensefalitis letarik ditandai oleh dominasi sindrom amyostatik, krisis okular, gangguan otonom dalam bentuk hiperhidrosis, kerapuhan kulit; riwayat penyakit menular akut dengan formula tidur yang menyimpang. Untuk multiple sclerosis, selain gejala serebelar dan hiperkinetik, lesi sistem saraf pusat dalam bentuk neuritis retro-bulbar, adanya patologi piramidal, perubahan sensitivitas yang dalam dan fungsi organ panggul adalah tipikal. Dengan trochee kecil, kekakuan otot dan tremor tidak seperti biasanya, seringkali ada tanda-tanda proses rematik dan kerusakan pada alat katup jantung.

Perawatan. Obat pilihan adalah penicillamine (cuprenyl), yang efektif pada 90% kasus. Obat ini diresepkan secara oral: selama minggu pertama - 1 kapsul (250 mg) setiap hari, minggu kedua - 1 kapsul setiap hari. Kemudian setiap minggu, dosis harian ditingkatkan sebesar 250 mg, mengendalikan ekskresi tembaga dalam urin menjadi 1-2 g. Mulai pengobatan dengan penicillamine disertai dengan peningkatan tajam dalam ekskresi tembaga (hingga 200-400 mg pada siang hari). Dalam hal ini, bahkan mungkin ada kondisi pasien yang memburuk. Perbaikan biasanya terjadi dalam beberapa minggu dan bahkan beberapa bulan. Jika sebelum waktu ini, ekskresi tembaga tidak melebihi 150 mg per hari, lanjutkan ke terapi pemeliharaan: mereka meresepkan 500-750 mg obat per hari (2-4 kali sebelum makan). Penicillamine menyebabkan defisiensi pyridoxine, jadi perlu meresepkan 25-50 mg obat ini setiap hari bersamaan dengan terapi spesifik.

Jika pasien tidak menoleransi penisilinamin, Anda dapat meresepkan seng sulfat - 200 mg per oral 3 kali sehari. Efektivitasnya dijelaskan oleh properti unsur mikro seng untuk mencegah penyerapan tembaga di saluran pencernaan.

Pengobatan juga diresepkan untuk meningkatkan fungsi hati. Dianjurkan infus larutan glukosa 5%, vitamin, sediaan kalsium direkomendasikan. Terapkan hepatoprotektor: Kars, Essentiale Forte, dll.

Yang sangat penting adalah diet. Dalam diet membatasi jumlah protein hewani dan lemak, memperkaya dengan karbohidrat dan vitamin. Produk yang mengandung banyak tembaga juga ditarik: coklat, kacang-kacangan, hati, jamur, bayam, dll.

Penyakit Wilson-Konovalov (degenerasi hepatolentik)

Penyakit Wilson-Konovalov (sinonim: degenerasi hepatolenticular) adalah kelainan bawaan yang jarang dari tembaga dalam tubuh, di mana tembaga terakumulasi dalam organ internal (misalnya, di hati, otak), yang mengarah pada perubahan patologis pada mereka dan gangguan fungsi. Pasien dengan penyakit ini mengembangkan sirosis hati, dan gangguan pada sistem saraf muncul. Cincin kuning-coklat (cincin Kaiser-Fleischer) terbentuk di sekitar tepi kornea karena deposisi tembaga.

    Apa yang perlu Anda ketahui tentang penyakit Wilson-Konovalov?

Penyakit Wilson-Konovalov sering terjadi pada pria dan wanita. Dalam beberapa tahun terakhir, ada kecenderungan peningkatan jumlah kasus yang didiagnosis. Prevalensi penyakit ini rata-rata 30 kasus per 1 juta orang.

Kejadian tinggi diamati di daerah di mana ada pernikahan yang terkait erat (Iran, Yaman, Irlandia), serta di Jepang dan di pulau Sardinia. Jadi, di Jepang, penyakit Wilson-Konovalov didiagnosis dengan frekuensi 1:30 ribu; untuk perbandingan, di Australia - 1: 100 ribu populasi.

Penyakit Wilson-Konovalov adalah penyebab 15-20% dari semua penyakit hati pada anak-anak.

Pada pasien dengan penyakit Wilson-Konovalov, seiring perkembangan penyakit, sirosis hati berkembang, kelainan pada sistem saraf muncul. Cincin kuning-coklat (terkadang kehijauan) (cincin Kaiser-Fleischer) terbentuk di tepi kornea karena deposit tembaga.

Gangguan metabolisme tembaga dalam tubuh disebabkan oleh adanya gen (patologis) yang rusak pada pasien. Pemindahan gen semacam itu dari orang tua ke anak-anak dilakukan secara autosom secara resesif. Artinya, jika kedua orang tua tidak memiliki gen seperti itu, maka anak-anak mereka tidak akan memiliki penyakit Wilson-Konovalov. Jika kedua orang tua memiliki gen yang rusak, maka pada setiap kehamilan baru kemungkinan memiliki bayi dengan penyakit ini adalah 25%. Dalam hal ini, dalam 50% kasus, anak-anak dapat dilahirkan dengan membawa gen yang cacat, tetapi tanpa tanda-tanda penyakit, dan dalam 25% kasus, anak yang sehat tanpa gen yang rusak.

Diagnosis penyakit ditetapkan berdasarkan manifestasi penyakit, berdasarkan hasil tes laboratorium yang mengkonfirmasi adanya pelanggaran metabolisme tembaga dalam tubuh, metode pencitraan data (USG, CT, dan MRI).

Kandungan tembaga yang tinggi dapat ditemukan di jaringan hati. Tes genetik dilakukan untuk pasien dan keluarga dekatnya.

Tanpa pengobatan, penyakit Wilson-Konovalov menyebabkan kematian pasien (sekitar 30 tahun) sebagai akibat gagal hati dan ginjal. Gagal hati dapat terjadi segera.

Pengobatan ditujukan untuk membatasi asupan tembaga dalam tubuh dan mengurangi isinya karena kepatuhan terhadap diet tertentu dan penunjukan obat penghilang tembaga (chelating) (D-penicillamine (Kuprenil), trientin).

Penyakit Wilson-Konovalov pertama kali disebutkan pada tahun 1883 oleh dokter Jerman C. Westphal dan A. Strumpell. Kemudian, manifestasi penyakit ini, metode pengobatannya dipelajari lebih lengkap, dan pada tahun 1985 cacat (mutasi) pada gen (ATP7B) yang bertanggung jawab untuk perkembangan penyakit Wilson-Konovalov diidentifikasi. Gen ini terletak pada kromosom 13. Ini mengkodekan protein (protein tipe-P yang mengangkut protein ATP-azny tembaga), yang terlibat dalam pengangkutan ion tembaga dalam tubuh. Tembaga adalah elemen jejak yang penting, karena merupakan bagian dari sejumlah enzim. Tetapi kelebihan tembaga menyebabkan kerusakan sel.

Saat ini, lebih dari 200 mutasi gen diketahui, yang mengarah pada pelanggaran penghapusan tembaga dari empedu dan akumulasi elemen jejak ini pertama di hati dan kemudian di organ dan jaringan lain (otak, ginjal, jantung, tulang dan sistem sendi). Akibatnya, kerusakan toksik pada organ-organ ini dan pelanggaran fungsi mereka terjadi.

Penyakit Wilson-Konovalov - penyakit keturunan yang langka, yang memanifestasikan dirinya terutama pada usia muda.

Gangguan metabolisme tembaga dalam tubuh disebabkan oleh kehadiran pada pasien gen (patologis) yang rusak (ATP7B), yang ditemukan pada tahun 1985. Pemindahan gen semacam itu dari orang tua ke anak-anak dilakukan secara autosomal secara resesif.

Artinya, jika kedua orang tua tidak memiliki gen seperti itu, maka anak-anak mereka tidak akan memiliki penyakit Wilson-Konovalov. Jika kedua orang tua memiliki gen yang rusak, maka pada setiap kehamilan baru kemungkinan memiliki bayi dengan penyakit ini adalah 25%. Dalam hal ini, dalam 50% kasus, anak-anak dapat dilahirkan dengan membawa gen yang cacat, tetapi tanpa tanda-tanda penyakit, dan dalam 25% kasus, anak yang sehat tanpa gen yang rusak.

Dengan demikian, penyakit ini terjadi sebagai akibat dari transfer gen yang rusak dari orang tua inang ke anak-anak.

Pada awal penyakit Wilson-Konovalov, peran utama dimainkan oleh ketidakseimbangan antara jumlah makanan yang berasal dari makanan dan output tembaga.

    Pertukaran tembaga di dalam tubuh

Kandungan tembaga dalam makanan normal adalah 2-5 mg per hari. Makanan dengan kandungan tembaga tinggi meliputi: daging kambing, daging babi, daging burung, bebek, angsa; cumi-cumi, salmon; jeroan (hati, ginjal, jantung); makanan laut (tiram, udang, kepiting, lobster, kerang, kerang); produk kedelai, kacang-kacangan, jamur, buah kering (kismis, kurma, prem), beberapa buah (alpukat), kacang, kacang polong, lentil, millet, barley, roti gandum hitam, kentang segar, coklat susu, coklat, air mineral.

Di usus, bagian dari tembaga (sekitar 75%), tanpa diserap, diekskresikan dalam tinja, dan bagian lainnya (25%), terikat dengan protein dan asam amino, memasuki aliran darah dan dari sana ke hati. Sebagian kecil dari tembaga (

Penyakit Wilson

Penyakit Wilson adalah penyakit keturunan yang ditularkan oleh tipe resesif autosom. Terjadi pada kondisi mutasi pada gen ATP7B, yang mengkode protein ATPase pengekspor tembaga dari hati. Gejala khas penyakit Wilson adalah akumulasi tembaga di berbagai organ dan jaringan, sebagian besar di hati dan ganglia basal. Penyakit Wilson dapat terjadi dalam bentuk perut, kaku-aritmia-hiperkinetik, gemetar, atau bentuk kortikal ekstrapiramidal. Diagnosis penyakit Wilson meliputi pemeriksaan oftalmologis, tes biokimia urin dan darah, MRI atau CT otak. Basis terapi patogenetik terdiri dari preparat tiol, yang dapat dipakai selama beberapa tahun dan bahkan seumur hidup.

Penyakit Wilson

Penyakit Wilson adalah penyakit keturunan yang ditularkan oleh tipe resesif autosom. Terjadi dalam kondisi mutasi pada gen ATP7B, yang mengkode protein ATPase pengimpor tembaga di hati. Gejala khas penyakit Wilson adalah akumulasi tembaga di berbagai organ dan jaringan, sebagian besar di hati dan ganglia basal.

Penemu penyakit - А.К. Wilson, yang menggambarkan penyakit ini pada tahun 1912, dalam pengobatan domestik - N.А. Konovalov. Patogenesis penyakit Wilson diidentifikasi pada tahun 1993. Konsep "penyakit Wilson" juga berhubungan dengan: penyakit Wilson-Konovalov, penyakit Westphal-Wilson-Konovalov, distrofi hepatocerebral, distrofi hepatolenticular, dan degenerasi progresif lenticular.

Klasifikasi penyakit Wilson

Menurut klasifikasi N.V. Konovalov membedakan lima bentuk penyakit Wilson:

  • perut
  • rigid-arrhythmohyperkinetic
  • gemetar-kaku
  • gemetaran
  • kortikal ekstrapiramidal

Etiologi dan patogenesis penyakit Wilson

Gen ATP7B dipetakan pada lengan panjang kromosom 13 (13q14.3-q21.1). Tubuh manusia mengandung sekitar 50-100 mg tembaga. Kebutuhan tembaga harian untuk seseorang adalah 1-2 mg. 95% tembaga yang diserap dalam usus diangkut dalam bentuk kompleks dengan ceruloplasmin (salah satu serum globulin yang disintesis oleh hati) dan hanya 5% dalam bentuk kompleks dengan albumin. Selain itu, ion tembaga adalah bagian dari enzim metabolik yang paling penting (lisil oksidase, superoksida dismutase, sitokrom-C-oksidase, dll.). Pada penyakit Wilson, ada pelanggaran dua proses metabolisme tembaga di hati - biosintesis protein pengikat tembaga utama (ceruloplasmin) dan pengangkatan tembaga dengan empedu, yang mengakibatkan peningkatan kadar tembaga yang tidak terikat dalam darah. Konsentrasi tembaga di berbagai organ (paling sering di hati, ginjal, kornea dan otak) meningkat, yang menyebabkan kerusakan toksiknya.

Gambaran klinis penyakit Wilson

Polimorfisme klinis adalah karakteristik dari penyakit Wilson. Manifestasi pertama dari penyakit ini dapat muncul pada masa kanak-kanak, remaja, dewasa, dan lebih jarang di dewasa. Pada 40-50% kasus, penyakit Wilson bermanifestasi dengan kerusakan hati, sisanya - dengan gangguan mental dan neurologis. Dengan keterlibatan dalam proses patologis sistem saraf, cincin Kaiser-Fleischer ditemukan.

Bentuk perut penyakit Wilson berkembang terutama sampai 40 tahun. Gejala khasnya adalah kerusakan hati yang parah, seperti sirosis hati, hepatitis kronis, hepatitis fulminan.

Bentuk kaku-arrhythmohyperkinetic dari penyakit Wilson bermanifestasi di masa kecil. Manifestasi awal adalah kekakuan otot, amimia, kekaburan bicara, kesulitan melakukan gerakan kecil, penurunan kecerdasan sedang. Untuk bentuk penyakit ini ditandai dengan perjalanan progresif, dengan adanya episode eksaserbasi dan remisi.

Bentuk penyakit Wilson yang menggigil terjadi antara usia 10 hingga 30 tahun. Gejala yang dominan adalah tremor. Selain itu, bradykinesia, bradylalia, sindrom psikoorganik parah, kejang epilepsi dapat terjadi.

Bentuk kortikal ekstrapiramidal dari penyakit Wilson sangat jarang. Awal mula mirip dengan awal dari salah satu bentuk di atas. Ini ditandai dengan kejang epilepsi, gangguan ekstrapiramidal, dan piramidal, serta defisit intelektual.

Diagnosis Penyakit Wilson

Pemeriksaan oftalmologis menggunakan lampu celah mengungkapkan cincin Kaiser-Fleischer. Studi biokimia urin menunjukkan peningkatan ekskresi tembaga dalam urin harian, serta penurunan konsentrasi ceruloplasmin dalam darah. Dengan bantuan metode pencitraan (CT dan MRI otak), atrofi hemisfer serebral dan otak kecil, serta inti basal, terdeteksi.

Diagnosis banding

Ketika mendiagnosis penyakit Wilson, ahli saraf perlu membedakannya dari parkinsonisme, sindrom hepatocerebral, penyakit Gellervorden-Spatz. Tanda diagnostik diferensial utama dari penyakit ini adalah tidak adanya karakteristik cincin Kaiser-Fleischer dari penyakit Wilson dan gangguan metabolisme tembaga.

Pengobatan penyakit Wilson

Dasar dari perawatan patogenetik penyakit Wilson adalah pemberian sediaan tiol, terutama D-penicillamine atau unithiol. Keuntungan utama cuprenil adalah toksisitas yang rendah dan kemungkinan pemberian jangka panjang tanpa adanya efek samping. Ini diresepkan pada 0,15 g (1 kapsul) per hari (hanya setelah makan), kemudian, selama 2,5-3 bulan, dosis ditingkatkan menjadi 6-10 kapsul / hari (dosis optimal). Perawatan D-penicillamine dilakukan selama bertahun-tahun dan bahkan seumur hidup dengan interupsi kecil (selama 2-3 minggu) jika terjadi efek samping (trombositopenia, leukopenia, eksaserbasi tukak lambung, dll.).

Unithiol diresepkan dalam kasus intoleransi (toleransi buruk) D-penicillamine. Durasi satu program pengobatan adalah 1 bulan, setelah itu pengobatan dihentikan selama 2,5-3 bulan. Dalam kebanyakan kasus, ada peningkatan pada kondisi umum pasien, serta regresi gejala neurologis (kekakuan, hiperkinesis). Dalam kasus dominasi hiperkinesis, penunjukan kursus kecil neuroleptik direkomendasikan, dengan kekakuan - levodopa, carbidopa, trihexyphenidyl.

Dalam kasus penyakit Wilson yang parah, dengan kegagalan pengobatan konservatif di luar negeri, transplantasi hati terpaksa dilakukan. Dengan hasil operasi yang positif, kondisi pasien membaik, pertukaran tembaga dalam tubuh pulih. Dalam perawatan selanjutnya pasien adalah terapi imunosupresif. Di Rusia saat ini, metode biogemoperfusi dengan sel-sel hidup yang terisolasi dari limpa dan hati (yang disebut aparatus "hati pelengkap") secara bertahap diperkenalkan ke dalam praktik klinis.

Perawatan non-obat penyakit Wilson terdiri dari resep diet (tabel No. 5) untuk mengecualikan produk yang kaya akan tembaga (kopi, coklat, kacang-kacangan, kacang-kacangan, dll).

Prakiraan dan pencegahan penyakit Wilson

Dalam kasus diagnosis penyakit Wilson yang tepat waktu dan pemberian terapi penurun obat yang memadai, kondisi umum pasien dan pertukaran tembaga dalam tubuh dapat dinormalisasi. Asupan konstan persiapan tiol sesuai dengan rejimen yang diresepkan oleh dokter spesialis memungkinkan mempertahankan aktivitas profesional dan sosial pasien.

Untuk mencegah terulangnya penyakit Wilson, disarankan untuk melakukan tes laboratorium darah dan urin pasien beberapa kali setahun. Indikator berikut ini harus dipantau: konsentrasi tembaga, ceruloplasmin dan seng. Selain itu, tes darah biokimia, tes darah umum, serta konsultasi rutin dengan terapis dan ahli saraf juga direkomendasikan.

Penyakit Wilson-Konovalov (degenerasi hepatolentik)

Definisi: Penyakit Wilson-Konovalov (degenerasi hepatolentik) adalah penyakit yang ditentukan secara genetik di mana, sebagai akibat dari gangguan metabolisme dan akumulasi tembaga yang berlebihan, terjadi kerusakan parah pada organ-organ internal, terutama hati dan SSP, terjadi.

ICD-10: E83.0 - Gangguan metabolisme tembaga.

Etiologi. Degenerasi Hepatolentikulyarnaya adalah penderitaan genetik yang jarang terjadi. Perubahan patologis dalam tubuh pada penyakit Wilson-Konovalov disebabkan oleh akumulasi konsentrasi toksik tembaga dalam jaringan.

Mekanisme pewarisan penyakit adalah autosom resesif. Lebih dari 1% orang sehat heterozigot untuk penyakit ini. Probabilitas patologi ini sangat tinggi pada keturunan pernikahan yang terkait erat.

Gen yang rusak yang bertanggung jawab atas terjadinya penyakit ini terletak pada kromosom 13. Gen mengkode ATPase tipe-P yang transmembran mentransmisikan tembaga. Protein ini merupakan mata rantai utama dalam rantai transportasi tembaga dari lisosom hepatosit ke empedu. Dengan kekurangannya di hati terakumulasi sejumlah besar ion tembaga, yang memiliki efek toksik. Cacat genetik juga menyebabkan defisiensi sintesis di hati globulin alfa-2 - ceruloplasmin. Kekurangan ceruloplasmin menyebabkan pelanggaran metabolisme tembaga tidak hanya di hati, tetapi juga di organ lain, terutama parenkim, juga di jaringan otak.

Patogenesis. Dengan makanan selama sehari di tubuh manusia masuk 2-5 mg tembaga. Ion tembaga diserap di usus, dan masukkan vena porta ke dalam hati. Dalam hepatosit, tembaga mengikat dan dikeluarkan dari tubuh dengan empedu (1,2-1,7 mg / hari). Sejumlah tembaga terikat digunakan oleh sel untuk mensintesis enzim yang mengandung logam. Sebagian kecil ion tembaga dalam bentuk kompleks labil dengan albumin bersirkulasi dalam darah dan diekskresikan dalam urin.

Sintesis ceruloplasmin yang tidak mencukupi, protein transportasi utama untuk tembaga, mempersulit penggunaan elemen ini untuk sintesis metalloproteases - enzim yang diperlukan dalam siklus respirasi jaringan sel organ internal, jaringan hematopoietik. Tembaga yang tidak terkait dengan ceruloplasmin terakumulasi secara berlebihan dalam plasma darah, hati, ginjal, otak, kornea. Dengan mengikat kelompok protein SH, ion tembaga memblokir enzim kunci dari proses metabolisme, menyebabkan distrofi dan kematian sel. Dalam kasus penyakit Wilson-Konovalov, terjadi situasi paradoks: gangguan proses biologis karena transportasi tembaga yang tidak memadai dan, pada saat yang sama, keracunan tubuh dengan tembaga.

Kehadiran konsentrasi tembaga yang meningkat dalam hepatosit menyebabkan nekrosis di hati, respon inflamasi yang nyata. Perubahan morfologis pada organ berhubungan dengan hepatitis kronis dengan transisi ke sirosis hati.

Kelebihan ion tembaga bebas dalam sel darah merah dapat menyebabkan hemolisis intravaskular akut darah.

Akumulasi tembaga dalam inti leniformis, subkorteks, korteks serebral menyebabkan berbagai kelainan gerakan, mengurangi kecerdasan.

Pada penyakit ini, ada juga kerusakan pada ginjal, tulang kerangka.

Gambaran klinis. Gejala pertama penyakit ini ditemukan antara 6-30 tahun, biasanya hingga 15 tahun. Pria dan wanita menderita dengan frekuensi yang sama.

Gambaran klinis terdiri dari gejala kerusakan hati, gangguan saraf dan mental. Ada hiperpigmentasi yang nyata pada kulit karena pelanggaran metabolisme porfirin.

Sebagai aturan, ditemukan gejala spesifik penyakit Wilson-Konovalov - cincin Kaiser-Fleischer - cincin berwarna cokelat kehijauan di sekitar pinggiran kornea, dan kadang-kadang pada permukaan bagian dalamnya. Cincin ini paling baik diamati dalam cahaya lampu celah.

Dari organ-organ internal, hati terutama terpengaruh. Pada awal penyakit, lesi asimptomatik atau asimptomatik dapat terjadi tanpa manifestasi klinis dan kelainan yang jelas dalam sampel laboratorium dan biokimia. Periode ini sesuai dengan perubahan morfologis non-spesifik pada hati: degenerasi lemak, nekrosis hepatosit tunggal, fibrosis periportal.

Di masa depan, gejala karakteristik hepatitis kronis dengan aktivitas tinggi dari proses inflamasi dan sirosis hati dengan insufisiensi hepatoselular muncul: kelemahan, gangguan pencernaan, sakit perut, sakit kuning.

Pada beberapa pasien, penyakit ini terjadi dalam bentuk perut yang terisolasi (bentuk Kerara), ketika gejala kerusakan hati adalah satu-satunya manifestasi penyakit. Dalam bentuk penyakit ini, gagal hati berkembang lebih awal.

Dalam kasus yang khas, gejala neurologis muncul pada anak yang lebih besar atau remaja. Yang pertama kali terjadi adalah distonia otot, tremor fleksor-ekstensor. Tingkat keparahan tremor berkisar dari sedikit gemetar tangan hingga gemetar seluruh tubuh. Getaran khas "berkibar" jari-jari tangan terulur. Macroglossia, hipersalivasi, hipomimia, ucapan monoton yang sulit, kecerdasan berkurang menjadi nyata.

Dalam 15% kasus, penyakit ini dipersulit oleh hemolisis intravaskular akut, dimanifestasikan oleh anemia, ikterus, dan urin gelap. Kadang-kadang hemolisis memicu gagal hepatorenal akut, menyebabkan pasien mati.

Kerusakan ginjal menyebabkan pembentukan sindrom nefrotik. Ditandai dengan gangguan tubular: glikosuria, aminaciduria, fosfaturia, mikrohematuria.

Sindrom osteo-artikular dimanifestasikan oleh osteoporosis, osteomalacia, lesi pada sendi lutut dan tulang belakang. Ossalgia, patah tulang spontan mungkin terjadi.

Diagnosis Hitung darah lengkap: anemia, retikulositosis (dengan krisis hemolitik), peningkatan LED.

Urinalisis: proteinuria, glikosuria, aminoaciduria, mikrohematuria, peningkatan ekskresi tembaga lebih dari 100 μg / hari. Dalam krisis hemolitik: bilirubin, hemoglobin, hemosiderin.

Analisis biokimia darah: penurunan kandungan ceruloplasmin (0–200 mg / l pada tingkat 250-450 mg / l), peningkatan konsentrasi tembaga yang tidak terikat pada ceruloplasmin lebih dari 300 μg / l, peningkatan AST, ALT, dan alkaline phosphatase. Hipoproteinemia, peningkatan kandungan bilirubin, gamma globulin terdeteksi.

Pemeriksaan ultrasonografi rongga perut: hepatosplenomegali, gejala sirosis hati, hipertensi portal.

Biopsi hati: tanda-tanda hepatitis kronis dengan aktivitas tinggi proses inflamasi, tanda-tanda sirosis hati. Struktur jaringan hati meningkatkan kandungan tembaga.

Studi radioisotop hati dengan isotop radioaktif tembaga: Mengidentifikasi tanda-tanda akumulasi isotop yang berlebihan pada pasien dan pembawa gen heterozigot untuk penyakit ini.

Diagnosis banding. Diagnosis banding dilakukan dengan hepatitis kronis, sirosis hati, bawaan dan anemia hemolitik didapat. Poin penting dalam membedakan degenerasi hepatolenticular dari penyakit-penyakit ini adalah identifikasi cincin Kaiser-Fleischer, aktivitas seruloplasmin yang rendah, dan tingkat tembaga yang tinggi dalam darah, urin, dan jaringan hati.

Tes darah umum.

Urinalisis.

Studi tentang ekskresi tembaga harian dalam urin.

Analisis biokimia darah: aktivitas seruloplasmin, kadar tembaga bebas, protein total dan fraksi, bilirubin, kolesterol, AST, ALT, alkaline phosphatase.

Biopsi dan studi morfologi jaringan hati.

Studi tentang tembaga di hati.

Studi radioisotop hati dengan pengenalan isotop tembaga.

Perawatan. Tetapkan diet dengan pembatasan makanan yang mengandung tembaga.

Dari obat-obatan yang digunakan obat-obatan yang mengikat dan mengeluarkan tembaga dari tubuh.

Unithiol (larutan 5%) diresepkan dalam 5-10 ml intramuskuler setiap hari atau setiap hari, dengan 25-30 suntikan. Kursus berulang setelah 2-3 bulan.

BAL adalah anti-luisit Inggris (2,3-dimercaptopropanol), yang diberikan secara intramuskular pada 1,25 - 2,5 mg / kg 2 kali sehari selama 10-20 hari. Waktu istirahat antara kursus adalah 20 hari. Dosis yang sama dapat diberikan secara terus menerus selama beberapa bulan untuk mendapatkan efeknya.

D-penicillamine adalah pengobatan yang paling efektif untuk distrofi hepatocerebral. Dosis obat diatur secara individual berdasarkan penentuan tingkat ekskresi tembaga dalam urin. Masukkan mulai 0,3-1,3 g hingga 3-4 g per hari. Pengobatan dengan obat ini dilakukan seumur hidup. Komplikasi hematologis (trombositopenia, leukopenia, agranulositosis), ginjal (sindrom nefrotik), kulit (eritema, ruam urtikaria, kulit kering pada wajah) komplikasi, gangguan dispepsia, pengurangan atau hilangnya rasa mungkin terjadi. Obat Trientin memiliki efek samping yang lebih rendah daripada D-penicylamine.

Vitamin B diresepkan1 dan B6. Menampilkan obat-obatan yang meningkatkan metabolisme pada hepatosit: Essentiale-Forte, Legalon, lipostabil, dll.

Tentu saja parah, terutama bentuk perut penyakit Wilson-Konovalov, merupakan indikasi untuk transplantasi hati ortotopik.

Ramalan. Perjalanan penyakit ini bersifat progresif, tanpa perawatan yang memadai, dengan cepat menyebabkan kecacatan parah dan kematian pasien.

Penyakit Wilson-Konovalov (degenerasi hepatolentik)

Di alam, ada banyak penyakit, yang disebabkan oleh faktor keturunan. Salah satunya adalah penyakit Wilson - Konovalov.

Apa itu penyakit Wilson - Konovalov?

Degenerasi hepatolenticular, penyakit Westfal, distrofi hepatocerebral, penyakit Wilson-Konovalov adalah penyakit yang parah dan progresif dari warisan resesif autosom, mempengaruhi sistem saraf pusat (SSP) dan mempengaruhi sel-sel organ internal.

Dasar dari penyakit ini adalah mutasi gen dari suatu zat yang bertanggung jawab untuk sintesis protein pengangkut tembaga. Dengan perjalanan penyakit Westfal, pertukaran alami tembaga menyimpang dari "jalan" yang biasa dan deposisi yang tidak teratur dimulai di berbagai bagian tubuh. Dengan kata lain: karena mutasi gen ATP7B, proses memasukkan tembaga ke dalam ceruloplasmin dan memindahkannya dari hati ke tubuh terganggu. Kegagalan seperti itu menyebabkan akumulasi tembaga di hati, dan tembaga yang tidak terikat dengan ceruloplasmin dan yang telah memasuki aliran darah menyebar melalui organ-organ, menetap di dalam sel dan merusaknya. Paling sering, tempat-tempat lokalisasi sedimentasi adalah otak, hati, ginjal dan mata.

Gejala penyakitnya

Spesialis di bidang neurologi mengidentifikasi tiga kelompok gejala yang memicu distrofi hepatocerebral.

  • Penyakit Injil (jaundice). Menguningnya kulit dan sklera pada bola mata adalah karakteristiknya.
  • Peningkatan ukuran hati, rasa sakit dan ketidaknyamanan di perut kanan di bawah tulang rusuk.
  • Keracunan tubuh karena kegagalan kemampuan detoksifikasi hati.
  • Peningkatan suhu tubuh yang signifikan (38–39 ° C).

Kerusakan CNS dan Gangguan Mental:

  • Pergerakan periodik mendadak yang tidak terkendali dari berbagai kelompok otot (hiperkinesis).
  • Kurangnya kemampuan motorik (kelumpuhan).
  • Kejang konvulsif.
  • Masalah dengan menelan air liur dan makanan.
  • Koordinasi gerakan dan kekaburan bicara.
  • Keadaan depresi.
  • Manifestasi agresi spontan.
  • Kapasitas memori berkurang.
  • Sulit tidur

Kekalahan organ internal:

  • Kegagalan sistem endokrin dan, sebagai konsekuensinya, hasrat seksual menurun (libido), munculnya impotensi dan infertilitas.
  • Kelainan pada ginjal.
  • Penyakit darah (anemia, trombositopenia).
  • Kerusakan sistem tulang (osteoporosis, osteomalacia, patah tulang, dll.).
  • Kemunduran kesehatan kulit yang signifikan (dermatitis, kekeringan, pigmentasi, spider veins).
  • Munculnya cincin Kaiser-Fleischer. Sebagai hasil dari akumulasi tembaga pada pasien, cincin emas-coklat terbentuk di sepanjang seluruh pinggiran iris.
  • Katarak tembaga. Sebagian atau seluruh lensa mata menguning.

Dalam bentuk yang sangat maju, klinik penyakit Westphal menyerupai parkinsonisme.

Bentuk perjalanan degenerasi hepatolentik

Distrofi hepatocerebral dapat terjadi pada semua usia: baik di masa kanak-kanak maupun dewasa. Waktu penampilan tergantung pada bentuk penyakit. Namun, semakin cepat penyakit itu memanifestasikan dirinya, semakin sulit pasien akan menderita. Secara alami, ada lima jenis penyakit ini:

  1. Perut (abdominal). Perkembangan lamban tanpa gejala adalah karakteristik dari bentuk ini, itulah sebabnya ia juga disebut laten. Bentuk penyakit Wilson - Konovalov berkembang terutama pada anak usia 6-14 tahun. Gejala paling umum dari bentuk perut adalah sakit perut, kehilangan nafsu makan, mual, muntah, diare. Seringkali kondisi anak ini dapat disertai dengan fungsi hati yang normal, karena itu bentuk perut penyakit ini mungkin tidak diperhitungkan dan secara tidak sengaja dikecualikan. Bahaya dari penyakit Westphal jenis ini adalah kematian akibatnya dapat terjadi sebelum timbulnya gejalanya.
  2. Rigkin-arrhythmohyperkinetic (awal). Perjalanan penyakit ini dinamis dan terjadi lebih sering pada anak-anak dan remaja. Penyakit jenis ini biasanya memengaruhi sistem muskulo-ligamen dan saraf, dan juga memiliki efek negatif pada otot jantung, sehingga mengganggu irama kontraktilnya. Penyakit ini memiliki durasi 2-3 tahun dan berakhir dengan kematian.
  3. Menggigil-kaku. Bentuk penyakit yang paling umum. Ini terjadi terutama pada masa remaja. Ini memiliki sifat yang lamban dan disertai dengan peningkatan suhu (hingga 37,5 ° C), perkembangan bentuk kekakuan yang parah dan tremor otot ritmik (2-8 kegugupan / detik). Harapan hidup hingga 6 tahun.
  4. Gemetar. Bentuknya lambat, lebih sering terjadi pada usia muda (20-30 tahun). Diwujudkan dengan gemetar anggota badan, monoton pembicaraan, perubahan jiwa, kilatan afektif, kekakuan dan hipotensi otot. Seseorang dengan bentuk penyakit ini dapat hidup lebih dari 15 tahun.
  5. Korteks ekstrapiramidal. Bentuk penyakit yang paling langka. Hal ini ditandai dengan gejala khas dimana kelumpuhan anggota tubuh dan bentuk kompleks demensia secara bertahap mulai mendominasi. Masa hidup setelah timbulnya penyakit terbatas pada 6-8 tahun.

Diagnosis penyakit

Perkembangan yang lambat dan berbagai bentuk klinik penyakit Westfal tidak memungkinkan mereproduksi gambaran diagnostik yang akurat.

Dugaan tahap awal penyakit ini bisa karena beberapa alasan:

  • penyakit kuning yang sebelumnya diderita;
  • perdarahan berulang dari hidung dan gusi;
  • sejumlah besar spider veins di bagian belakang dan dada;
  • ketidakseimbangan hormon yang diekspresikan oleh akromegali, amenore, dan dismenore pada wanita dan ginekomastia pada pria;
  • penurunan tingkat kecerdasan dan perubahan jiwa.

Kecurigaan apa pun harus dikonfirmasi atau dibantah menggunakan diagnostik laboratorium. Untuk menegakkan diagnosis, pasien perlu diuji untuk mendeteksi tembaga dan protein seruloplasmin dalam darah dan untuk menentukan proporsi harian dari ekskresi tembaga dalam urin. Selain itu, penting untuk menjalani pemeriksaan genetik untuk menemukan mutasi gen.

Tes darah dan urin secara umum dan biokimia tidak dapat secara akurat mengkonfirmasi degenerasi hepatolentik, tetapi mampu menunjukkan kelainan pada hati dan ginjal akibat penyakit Wilson - Konovalov. Mereka juga akan membantu menentukan organ mana yang pertama kali mengambil "pukulan" penyakit dan tingkat keparahan kerusakannya.

Selain studi laboratorium, metode diagnostik instrumental dilakukan: USG, pencitraan resonansi magnetik organ perut dan otak, pemeriksaan lensa dan kornea menggunakan lampu celah, elektrokardiografi, elektroensefalografi, elastografi, dan biopsi hati.

Metode pengobatan dan pencegahan

Sayangnya, tidak mungkin untuk pulih dari penyakit Wilson - Konovalov, oleh karena itu pasien harus dirawat selama sisa hidupnya. Kursus pengobatan adalah asupan obat seumur hidup yang mencegah pengendapan tembaga dalam tubuh. Dalam kasus yang parah, oleskan metode bedah paparan penyakit.

Perawatan yang tepat waktu dan kompeten dalam banyak kasus memberikan hasil yang baik. Pasien akan dapat kembali ke gaya hidup normal mereka: melakukan pekerjaan rumah tangga, bekerja, memulai keluarga dan memiliki bayi.

Perawatan obat diresepkan hanya setelah berkonsultasi dengan dokter, berdasarkan tes laboratorium yang diperoleh dan sesuai dengan skema khusus dengan peningkatan bertahap dalam dosis obat yang diminum. Perawatan anak-anak dan orang dewasa hanya berbeda dalam dosis obat dan prosedur yang ditentukan. Jika, meskipun mematuhi semua aturan pengobatan, penyakit berkembang dan sirosis hati berkembang, maka pasien akan membutuhkan transplantasi organ ini. Dengan operasi yang sukses, pasien memiliki semua peluang untuk pemulihan penuh dan tidak perlu obat-obatan.

Juga, dalam pengobatan distrofi hepatocerebral, metode bio-hemoperfusi dengan sel-sel hidup yang terisolasi dari limpa dan jaringan hati digunakan - perangkat "hati bantu".

Sejalan dengan perawatan pasien, penting untuk menjalani gaya hidup tertentu:

  • kepatuhan seumur hidup terhadap "tabel nomor 5" diet khusus - pengecualian lengkap dari diet makanan yang kaya akan tembaga (coklat, kopi, kacang polong, kacang-kacangan, domba, ikan, jamur, buah-buahan kering, makanan laut, dll);
  • coba makan air demineralisasi;
  • jangan memasak dalam piring tembaga dan jangan makan dari itu;
  • jangan minum racun untuk hati;
  • minum multivitamin kompleks;
  • mengobati penyakit saluran pencernaan tepat waktu;
  • berhenti dari kebiasaan buruk (alkohol, merokok, narkoba).

Adapun pencegahan perkembangan penyakit, hari ini tidak, karena penyakit ini bawaan. Setelah mendeteksi patologi ini, diinginkan untuk memeriksa semua anggota keluarga pasien.

Apa konsekuensi dari penyakit Wilson - Konovalov?

Degenerasi hepatolenticular adalah penyakit yang sangat berbahaya yang memiliki banyak manifestasi dan menyebabkan gangguan serius dan kadang-kadang tidak dapat diperbaiki dalam fungsi organ internal. Jika waktu tidak mulai pengobatan, penyakit ini berakibat fatal.

Jadi, apa yang bisa menjadi konsekuensi dari penyakit ini:

  • sirosis hati;
  • gagal hati;
  • asites dan peritonitis;
  • varises kerongkongan dan pendarahan dari mereka;
  • ensefalopati hati;
  • tumor hati ganas (karsinoma);
  • sindrom hepato-paru;
  • gastropati;
  • kolopati;
  • infertilitas

Dalam kasus efek samping dari minum obat, pengobatan alternatif atau gabungan distrofi hepatocerebral dengan penggunaan garam seng ditentukan.

Kesimpulan: ketika gejala pertama dari penyakit Westfal terdeteksi, pasien harus segera berpikir tentang mengunjungi ahli gastroenterologi dan genetika. Diagnosis tepat waktu dari klinik penyakit dan pengobatan yang diresepkan dengan benar dalam kombinasi dengan diet di 80% kasus dilengkapi dengan keberhasilan dan menyelamatkan hidup.

Penyakit degenerasi Hepatolentikulyarnaya Wilson Konovalova

Penyakit Wilson-Konovalov - (distrofi hepatoseluler, penyakit Wilson, degenerasi hepatolenticular) adalah penyakit herediter yang jarang diwarisi dalam cara resesif autosom, yang memanifestasikan dirinya terutama pada usia muda dan ditandai dengan akumulasi tembaga yang berlebihan dalam tubuh.

Pada pasien, tembaga menumpuk di hati dan otak, serta di ginjal, kornea. Baca lebih lanjut: Tembaga.

Penyakit Wilson-Konovalov menyebabkan 15-20% dari semua penyakit hati pada anak-anak.

Penyakit ini dimanifestasikan oleh tanda-tanda kerusakan hati (sirosis hati dan gagal hati sering berkembang), gangguan neuropsikiatri, kombinasi dari manifestasi ini.

Gejala patognomonik untuk penyakit Wilson-Konovalov adalah pendeteksian cincin kuning-coklat pada pinggiran kornea (cincin Kaiser-Fleisher).

Diagnosis penyakit ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik, hasil uji laboratorium yang mengkonfirmasi adanya pelanggaran metabolisme tembaga dalam tubuh (penurunan tingkat ceruloplasmin dalam darah, peningkatan ekskresi tembaga harian dalam urin); metode pencitraan data (USG, CT dan MRI), yang mengidentifikasi hepato-dan splenomegali, degenerasi ganglia basal otak. Pada spesimen biopsi hati ditemukan kadar tembaga yang tinggi. Tes genetik dilakukan untuk pasien dan keluarga dekatnya.

Perawatan ini bertujuan untuk membatasi asupan tembaga dalam tubuh dan mengurangi isinya karena pemberian obat chelating (D-penicillamine, trientin).

    Klasifikasi penyakit Wilson

Sesuai dengan gejala klinis, ada tiga bentuk penyakit:

  • Penyakit Wilson-Konovalov terjadi dengan lesi primer pada sistem saraf pusat.
  • Bentuk campuran dari penyakit Wilson-Konovalov.

  • Epidemiologi penyakit Wilson-Konovalov

    Dalam beberapa tahun terakhir, ada kecenderungan untuk meningkatkan jumlah kasus terdiagnosis penyakit Wilson-Konovalov. Prevalensi penyakit rata-rata - 30 kasus per 1 juta orang.

    Di dunia, penyakit ini terdaftar dengan frekuensi 1: 35-100 ribu bayi baru lahir (sudah ada 10-30 juta pasien); pengangkutan gen patologis tercatat dalam 0,56% kasus. Di AS, frekuensi deteksi penyakit Wilson adalah 1:30 ribu populasi; pembawa gen mutan (terletak pada kromosom 13) terdeteksi pada frekuensi 1:90.

    Kejadian tinggi diamati di daerah di mana ada pernikahan yang terkait erat (Iran, Yaman, Irlandia), serta di Jepang dan di pulau Sardinia. Jadi, di Jepang, penyakit Wilson-Konovalov didiagnosis dengan frekuensi 1:30 ribu; untuk perbandingan, di Australia - 1: 100 ribu populasi.

    Penyakit Wilson-Konovalov sering terjadi pada pria dan wanita.

    Penyakit ini memanifestasikan dirinya pada usia 8-16 tahun, namun, gejala neurologis hanya muncul pada usia 19-20. Pada anak-anak di bawah 5 tahun, manifestasi penyakit Wilson sering kali tidak ada, meskipun penyakit ini kadang-kadang didiagnosis pada pasien di bawah usia 3 tahun dan pada orang yang sudah berusia di atas 50 tahun.

    Tanpa pengobatan, penyakit Wilson-Konovalov berakibat fatal (kira-kira pada usia 30) sebagai akibat dari hati, gagal ginjal, dan komplikasi hemoragik.

    Tingkat kematian di antara pasien dengan gagal hati fulminan yang muncul adalah 70%. Perjalanan penyakit Wilson-Konovalov dengan perkembangan gagal hati fulminan lebih sering diamati pada wanita daripada pria (4: 1).

    Etiologi dan patogenesis

    Pada tahun 1883, C. Westphal dan A. Strumpell menggambarkan penyakit progresif kronis pada sistem saraf yang dikombinasikan dengan sirosis hati, menyebutnya pseudosclerosis. Pada tahun 1912, S. Wilson menerbitkan deskripsi terperinci dari gambaran klinis penyakit tersebut, dan menyebut penyakit itu sendiri sebagai degenerasi lenticular progresif. H. Hall, pada tahun 1921, menunjukkan bahwa nama-nama pseudosclerosis dan degenerasi hepatolentik menyembunyikan nosologi yang sama dan menciptakan istilah penyakit Wilson.

    Pada tahun 1953, Bearn, setelah menganalisis 30 keluarga di mana ada pasien dengan penyakit Wilson, membentuk mode resesif autosom bawaan dari penyakit ini.

    Pada tahun 1956, Walshe menunjukkan efek chelating dari obat D-penicillamine. Pada 1974, Frommer memberi bukti pelanggaran proses ekskresi tembaga bilier pada penyakit Wilson-Konovalov.

    Gen mutan (ATP7B), yang menentukan perkembangan penyakit ini dan terletak pada kromosom 13 (locus 13q14-q21), ditemukan oleh Frydman et al. Pada tahun 1985.

    Lebih lanjut ditetapkan bahwa gen ini mengkode kode protein yang bertanggung jawab untuk transpor ion intraseluler (tembaga yang mengangkut protein ATPase tipe-P). Tembaga - unsur jejak yang penting, karena merupakan bagian dari sejumlah enzim dalam tubuh. Tetapi kelebihan tembaga menyebabkan efek sitotoksik, yang dimediasi oleh kerusakan oksidatif pada membran sel, destabilisasi DNA nuklir, penghancuran lisosom.

    Saat ini, lebih dari 200 mutasi gen ATP7B telah diidentifikasi, yang menyebabkan gangguan ekskresi empedu tembaga dan akumulasi elemen jejak ini pertama di hati dan kemudian di organ dan jaringan lain (sistem SSP, ginjal, jantung, tulang, dan sendi). Akibatnya, kerusakan toksik pada organ-organ ini dan pelanggaran fungsi mereka terjadi.

    Menurut rekomendasi WHO, kebutuhan harian untuk tembaga untuk orang dewasa adalah 1,5 mg. Kandungan tembaga dalam makanan normal adalah 2-5 mg per hari.

    Makanan dengan kandungan tembaga tinggi meliputi: daging kambing, daging babi, daging burung, bebek, angsa; cumi-cumi, salmon, jeroan (hati, ginjal, jantung), makanan laut (tiram, udang, kepiting, lobster, kerang, kerang), produk kedelai, kacang-kacangan, jamur, buah-buahan kering (kismis, kurma, prune), beberapa buah (alpukat), kacang, kacang polong, lentil, millet, barley, roti gandum hitam, kentang segar, coklat susu, kakao, air mineral.

    Sumber tembaga yang kaya mengandung 0,3–2 mg / 100 g produk. Ini termasuk makanan laut, kacang-kacangan, biji-bijian (termasuk bubuk kakao), kacang-kacangan, bekatul, bagian germinal dari biji-bijian, hati dan daging.

    Juga diyakini bahwa 1 liter air minum mengandung sekitar 1 mg tembaga.

    Tembaga memasuki tubuh terutama dengan makanan. Dalam saluran pencernaan, hingga 95% dari tembaga yang dicerna (dan dalam lambung jumlah maksimumnya) diserap, kemudian di duodenum, jejunum dan ileum. Yang terbaik diserap oleh tubuh adalah tembaga divalen. Dalam darah, tembaga terikat pada serum albumin (12-17%), asam amino - histidin, treonin, glutamin (10–15%), transkuprin protein transpor (12-14%) dan seruloplasmin (hingga 60-65%). Sebagian kecil dari tembaga (100-1000

    Penyakit Wilson-Konovalov pada anak-anak

    RCHD (Pusat Pengembangan Kesehatan Republik, Kementerian Kesehatan Republik Kazakhstan)
    Versi: Protokol Klinis dari Kementerian Kesehatan Republik Kazakhstan - 2017

    Informasi umum

    Deskripsi singkat

    Disetujui oleh Komisi Bersama tentang kualitas layanan medis
    Kementerian Kesehatan Republik Kazakhstan
    tertanggal 28 November 2017
    Protokol nomor 33

    Penyakit Wilson (sinonim degenerasi hepatolentikular, degenerasi hepatolentikular) - berat kemajuan penyakit keturunan, ditularkan sebagai sifat resesif autosom, yang didasarkan pada pelanggaran ekskresi tembaga dari tubuh, menyebabkan akumulasi yang berlebihan dari elemen jejak dalam jaringan dan dikombinasikan lesi organ parenkim (terutama total hati) dan otak (terutama inti subkortikal).
    NB! Penyebab BVK adalah mutasi gen ATP7B, yang terlokalisasi pada kromosom 13 pada lokus 13q14.3 dan mengkodekan tembaga transporter ATP tipe-P, ATP7B.

    Kode ICD-10:

    Tanggal pengembangan / revisi protokol: 2017.

    Singkatan yang digunakan dalam protokol:

    Pengguna protokol: dokter umum, dokter anak, ahli gastroenterologi anak, ahli saraf anak.

    Kategori pasien: anak-anak.

    Skala tingkat bukti:

    Klasifikasi

    Gambaran klinis degenerasi hepatolentik ditandai oleh polimorfisme besar dalam kaitannya dengan manifestasi neurologis dan somatik. Polimorfisme ini tercermin dalam berbagai klasifikasi penyakit.

    Bentuk Penyakit Wilson [3]:
    · Bentuk asimptomatik;
    · Bentuk hati;
    · Bentuk otak;
    · Bentuk campuran.

    Bergantung pada keterlibatan dalam proses patologis hati dan sistem saraf pusat dan sifat gejala ekstrapiramidal, 5 bentuk distrofi hepato-serebral diakui [11]:
    · Bentuk perut (perut) - bermanifestasi antara usia 5 dan 17 tahun dan ditandai oleh berbagai jenis kerusakan hati, sering menerima kursus "berderap" ganas, yang menyebabkan kematian sebelum timbulnya gejala dari sistem saraf. Durasi dari beberapa bulan hingga 3-5 tahun.
    · Rigid-arrhythmohyperkinetic, atau bentuk awal ditandai dengan perjalanan cepat; juga dimulai di masa kecil. Gambaran klinis didominasi oleh kekakuan otot, yang mengarah ke kontraktur, kemiskinan dan lambatnya gerakan, koreoatetoid atau gerakan kekerasan torsional. Disartria dan disfagia, tawa kejang dan menangis, gangguan afektif, dan penurunan kecerdasan sedang adalah karakteristik. Penyakit ini berlangsung 2-3 tahun, berakhir mematikan.
    · Bentuk menggigil-kaku lebih umum; dimulai pada masa remaja, berlangsung lebih lambat, kadang dengan remisi dan kemunduran tiba-tiba, disertai dengan demam ringan; ditandai dengan perkembangan simultan dari rigiditas dan tremor parah, tremor sangat ritmis (2-8 tremor per detik), meningkat secara dramatis dengan ketegangan otot statis, gerakan dan kegembiraan, saat istirahat dan dalam mimpi menghilang. Terkadang gerakan kekerasan athetoid koreore ditemukan; disfagia dan disartria juga diamati. Harapan hidup rata-rata sekitar enam tahun.
    · Bentuk menggigil dimulai pada usia 20-30 tahun, berlangsung agak lambat (10-15 tahun dan lebih); tremor tajam terjadi, kekakuan hanya muncul pada akhir penyakit, dan kadang-kadang hipotensi otot diamati; Amymia, bicara monoton lambat, perubahan parah pada jiwa dicatat, sering muncul afektif. Kejang epileptiform diamati.
    · Bentuk kortikal ekstrapiramidal lebih jarang daripada bentuk lainnya. Gangguan khas dari distrofi hepatocerebral semakin diperparah dengan berkembangnya piraresidal paresis, kejang epileptiformis dan demensia berat (pelunakan luas ditemukan di korteks hemisfer besar). Berlangsung 6-8 tahun, berakhir mematikan.

    Diagnostik

    METODE, PENDEKATAN, DAN PROSEDUR DIAGNOSTIK [1-6,10,19,20]: anak-anak dengan usia 2 hingga 18 tahun yang memiliki peningkatan aminotransferase serum yang tidak dijelaskan, manifestasi insufisiensi hati fulminan, hepatitis kronis, sirosis hati, gangguan neurologis harus diperiksa. etiologi yang tidak diketahui, anemia hemolitik Coombs-negatif, riwayat keluarga BV yang diperparah. Diagnosis BV didasarkan pada kombinasi gejala klinis, data uji laboratorium dan pengujian genetik molekuler.

    Kriteria Diagnostik [1-4]

    Keluhan:
    · Nyeri perut berbagai lokalisasi;
    · Perubahan warna kulit;
    · Mimisan;
    · Tremor dan gerakan tak disengaja;
    · Air liur, disartria, gangguan menelan;
    · Sakit kepala migrain;
    · Insomnia;
    · Depresi;
    · Perilaku neurotik;
    · Perubahan kepribadian;
    · Psikosis.

    Anamnesis: Manifestasi primer BV dapat terjadi dalam bentuk hepatitis fulminan akut, dimanifestasikan oleh koagulopati, ensefalopati, anemia hemolitik Coombs-negatif, kegagalan hepatoseluler dan ginjal, dengan identifikasi kelebihan tembaga yang signifikan dalam serum dan urin.
    NB! Untuk memperhatikan usia timbulnya manifestasi penyakit pada pasien: sebelum usia 5 tahun, manifestasi penyakit Wilson-Konovalov biasanya tidak ada. Penyakit ini memanifestasikan dirinya pada usia 8-16 tahun (meskipun hampir sejak lahir ada peningkatan aktivitas aminotransferase hati). Penting untuk mengklarifikasi adanya penyakit hati dan gangguan neuropsikiatri pada kerabat dekat pasien (steatosis, hepatitis, sirosis hati, gagal hati).
    NB! Gejala pertama penyakit ini dimulai dengan gejala kerusakan hati (pada 42% kasus). Pada sekitar 25% pasien, penyakit ini dimulai secara akut, dengan perkembangan penyakit kuning, sindrom asenik, anoreksia, demam. Penyakit Wilson-Konovalov dapat secara klinis dari jenis hepatitis autoimun, dengan peningkatan tingkat serum imunoglobulin dan autoantibodi yang tidak spesifik, dan oleh karena itu perlu untuk mengecualikan penyakit ini pada pasien dengan hepatitis autoimun. Gejala neurologis dan mental diamati pada 10% pasien. Pada 15% pasien, penyakit Wilson-Konovalov bermanifestasi dengan sindrom hematologis (terutama anemia hemolitik). Cincin Kaiser-Fleischer tidak terdeteksi pada anak di bawah usia 5 tahun.

    Tanda-tanda klinis penyakit ini ditunjukkan pada tabel 1.
    Tabel 1 - Tanda-tanda klinis penyakit Wilson.

    Pemeriksaan fisik [1-5]:
    perlu untuk menilai keberadaan:
    · Warna kulit gelap ("tembaga");
    · Icterus sclera;
    · Hepatomegali ringan atau sedang;
    · Splenomegali;
    · Gangguan neurologis dan gangguan mental dalam bentuk gerakan tak sadar di otot-otot tubuh dan anggota tubuh;
    · Sakit kepala migrain;
    · Kekakuan pada otot;
    · Labilitas emosional;
    · Agresivitas.

    Tes laboratorium [1-6]:
    · Hitung darah lengkap: leukopenia, anemia normokromik, trombositopenia, retikulositosis, percepatan LED.
    · Urinalisis: jika terjadi kerusakan ginjal, mikrohematuria, proteinuria minor, dan hiperkalsiuria dapat dideteksi.
    · Ekskresi urin harian: hypercaprenyluria, tanda-tanda tubulopati yang berkembang dengan tanda-tanda: glukosuria, aminoaciduria, fosfaturia, uraturia, proteinuria.
    · Tes darah biokimiawi: pengurangan ceruloplasmin dan total tembaga, peningkatan kadar tembaga bebas (tabel 1), aminotransferase (1,5-50 kali); bilirubin meningkat lebih dari 2 kali, terutama karena fraksi langsung; kadar alkali fosfatase biasanya meningkat; Aktivitas Gammaglutamyl transpeptidase (GGTP) dapat ditingkatkan; hipoalbuminemia.
    · Koagulogram: penurunan indeks protrombin, hipofibrinogenemia, penurunan waktu trombin.
    · Tes penisilinamin: penting untuk memeriksa urin yang dikumpulkan segera setelah minum 500 mg penisilinamin dan setelah 12 jam. Pada pasien dengan penyakit Wilson-Konovalov, ekskresi tembaga setiap hari akan meningkat menjadi lebih dari 1500 ug / dl / hari (normal 50).

    Studi instrumental [1-6]:
    · Ultrasonografi hati dan limpa: memungkinkan Anda mengidentifikasi hati yang membesar dan lebih jarang limpa, tanda-tanda hipertensi portal dan sirosis [5].
    · EKG - jika jantung rusak, tanda-tanda hipertrofi ventrikel kiri atau keduanya, depresi segmen ST, inversi gelombang T, berbagai jenis gangguan irama dapat dideteksi.
    · EchoCG - kardiomiopati, hidroperikardium dapat dideteksi selama penelitian ini.
    · Elektroensefalografi - dilakukan pada pasien dengan gangguan parah pada sistem saraf pusat dengan kejang epilepsi, aktivitas epilepsi dicatat.
    · Esophagogastroduodenoscopy: untuk adanya varises pada esofagus dan lambung.
    · MRI otak: lebih informatif dalam diagnosis daripada CT scan otak. Fokus bilateral karakteristik kepadatan rendah diameter 3-15 mm di daerah ganglia basal (nukleus caudate, cangkang dan bola pucat), di thalamus, di wilayah nukleus dentate dan korteks serebelar - gejala wajah panda raksasa [19]. Saat proses berlangsung, tanda-tanda proses atrofi otak difus dengan ekspansi seragam ruang subaraknoid dan sistem ventrikel terdeteksi [20]. Perubahan sinyal MR dari struktur otak mungkin tidak ada pada 7-17% anak-anak dengan bentuk campuran penyakit Wilson dengan adanya gejala neurologis dalam bentuk tremor, disarthria dan perubahan tonus otot tipe ekstrapiramidal [1-10].
    · Biopsi tusukan hati: 1. untuk studi morfologis biopsi hati, di mana perubahan sel distrofik, nekrosis, infiltrasi inflamasi yang lemah dan fibrosis berbagai tingkat keparahan terdeteksi; 2. Menentukan konsentrasi tembaga dalam sediaan hati - dalam kasus DBD, tembaga berada pada level 1000 μg per 1 g bahan kering hati. Pada tahap praklinis, tingkat tembaga hati tidak selalu melebihi 250 μg / g, untuk pembawa heterozigot dapat berada dalam kisaran 150-200 ug / g. Tingkat normal tembaga hati tidak termasuk DBD, sedangkan tingkat tinggi mengkonfirmasi diagnosis dengan adanya data klinis yang relevan [1-7].
    · Pemeriksaan histologi biopsi hati: ada perubahan morfologi hati pada penyakit Wilson patognomonik dan termasuk tahap awal gejala penyakit infiltrasi lemak hepatosit (besar-drop dan dikabutkan), inti glikogen degenerasi dan nekrosis hepatoseluler fokal, serta prevalensi minimum dan tingkat rendah aktivitas inflamasi proses, sering dalam kombinasi dengan perubahan fibrotik yang diucapkan. Mungkin ada perubahan pada jenis hepatitis autoimun, lesi virus, alkohol dan obat-obatan hati. Ketika kerusakan pada parenkim berlanjut, fibrosis terbentuk dan, kemudian, sirosis hati. Gambaran histologis sirosis ukuran besar biasanya ditemukan pada hasil penyakit Wilson, namun ada juga kasus sirosis ukuran kecil.

    Indikasi untuk konsultasi spesialis [1-4]:
    · Konsultasi oleh dokter spesialis mata - untuk mengidentifikasi cincin Kaiser-Fleischer, juga untuk keberadaan katarak pada anak-anak, untuk menyingkirkan penyakit akumulasi lainnya;
    · Konsultasi ahli neuropatologi - penilaian status neurologis, status neuropsikologis;
    · Konsultasi psikiatri - diagnosis kondisi kejiwaan;
    · Konsultasi seorang psikoterapis - koreksi masalah psikologis;
    · Konsultasi dengan ahli gastroenterologi - koreksi gangguan pada saluran pencernaan;
    · Konsultasi ahli hematologi - jika ada gejala anemia hemolitik, koagulopati;
    · Konsultasi nephrologist - di hadapan patologi dalam tes urine;
    · Konsultasi dengan audiolog - penentuan tingkat keparahan pendengaran;
    · Konsultasi ahli fisioterapi - penentuan metode perawatan fisioterapi;
    · Konsultasi ahli bedah - dengan risiko perdarahan esofagus-lambung, untuk mengidentifikasi indikasi transplantasi hati pada anak-anak dengan tanda-tanda sirosis hati, dekompensasi hepatoseluler;
    · Konsultasi dengan spesialis penyakit menular - di hadapan hepatitis virus yang bersamaan;
    · Konsultasi dengan otolaryngologist - untuk infeksi pada saluran pernapasan bagian atas.

    Algoritma diagnostik:

    Gambar 1 - Algoritma untuk diagnosis penyakit Wilson [3]. KF - cincin Kaiser-Fleischer; Cer - ceruloplasmin; 24-h Cu - ekskresi tembaga setiap hari dengan urin.

    Tidak ada tes laboratorium (dengan pengecualian urutan lengkap gen ATP7B patologis) tidak memiliki sensitivitas 100% dan tidak memberikan spesifisitas 100%, tabel 3.

    Tabel 3 - Tes untuk diagnosis penyakit Wilson.