Pada artikel ini, Anda dapat membaca petunjuk penggunaan obat Daclatasvir. Mempresentasikan ulasan pengunjung ke situs - konsumen obat ini, serta pendapat dokter spesialis tentang penggunaan Daclatasvir dalam praktik mereka. Permintaan besar untuk menambahkan umpan balik Anda tentang obat secara lebih aktif: obat membantu atau tidak membantu untuk menyingkirkan penyakit, apa komplikasi dan efek samping yang diamati, mungkin tidak dinyatakan oleh produsen dalam anotasi. Analog Daclatasvir dengan adanya analog struktural yang tersedia. Gunakan untuk pengobatan hepatitis C kronis pada orang dewasa, anak-anak, serta selama kehamilan dan menyusui. Komposisi obat antivirus dan rejimen pengobatan.
Daclatasvir (Daklatasvir) - adalah cara yang sangat spesifik untuk tindakan langsung terhadap virus hepatitis C (HCV) dan tidak memiliki aktivitas nyata terhadap RNA dan virus lain yang mengandung DNA, termasuk human immunodeficiency virus (HIV). Daclatasvir adalah penghambat protein non-struktural 5A (NS5A), protein multifungsi yang diperlukan untuk replikasi HCV, dan dengan demikian menekan dua fase dari siklus hidup virus - replikasi RNA virus dan perakitan virion. Berdasarkan data in vitro dan data simulasi komputer, daclatasvir berinteraksi dengan N-terminus dalam domain 1 protein, yang dapat menyebabkan distorsi struktural yang menghambat realisasi fungsi protein NS5A. Telah ditetapkan bahwa obat ini adalah penghambat pangenotipik yang kuat dari kompleks replikasi virus hepatitis C dari genotipe 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a dan 6a dengan nilai konsentrasi efektif (pengurangan 50%, EC50) dari pikomolar ke nanomolar rendah. Dalam tes replikasi seluler, nilai EC50 dari daclatasvir bervariasi dari 0,001 hingga 1,25 nM dengan genotipe 1a, 1b, 3a, 4a, 5a dan 6a dan dari 0,034 hingga 19 nM dengan genotipe 2a. Selain itu, daclatasvir menghambat virus hepatitis C genotipe 2a (JFH-1) dengan nilai EC50 0,020 nM. Dengan genotipe 1a pada pasien yang terinfeksi yang sebelumnya tidak menerima pengobatan, dosis tunggal 60 mg daclatasvir menyebabkan penurunan rata-rata viral load, diukur setelah 24 jam, sebesar 3,2 log10 IU / ml.
Studi tentang kultur sel juga menunjukkan peningkatan efek antivirus dari obat ketika digunakan bersama dengan interferon alfa dan NS3 protease inhibitor, non-nucleoside HCV NS5B inhibitor, dan analog NS5B nucleoside. Dengan semua kelompok obat yang terdaftar, antagonisme dari efek antivirus tidak diamati.
Resistensi kultur sel
Substitusi asam amino yang menyebabkan resistansi terhadap daclatasvir pada genotipe HCV 1-6 diisolasi dalam sistem sel replika dan diamati di wilayah terminal N dari 100 residu asam amino NS5A. L31V dan Y93H sering diamati pada genotipe 1b, dan substitusi untuk M28T, L31V / M, Q30E / H / R, dan Y93C / H / N sering diamati pada genotipe 1a. Substitusi asam amino tunggal umumnya menyebabkan tingkat resistensi yang rendah (EC50 kurang dari 1 nM untuk L31V, Y93H) untuk genotipe 1b dan tingkat resistensi yang lebih tinggi untuk genotipe 1a (hingga 350 nM untuk Y93N).
Perlawanan dalam Studi Klinis
Efek polimorfisme HCV asli dalam menanggapi terapi
Dalam perjalanan penelitian, hubungan antara substitusi NS5A asli yang terjadi secara alami (polimorfisme) dan hasil dari pengobatan ditemukan bahwa efek dari polimorfisme NS5A tergantung pada rejimen pengobatan.
Terapi dengan kombinasi obat Daclatasvir + Asunaprevir
Dalam studi klinis fase 2–3, kemanjuran kombinasi Daclatasvir + Asunaprevir berkurang pada pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1b dengan penggantian NS5A L31 dan / atau Y93M yang asli. 40% (48/119) pasien dengan NS5A L31 dan / atau pengganti Y93H mencapai tanggapan virologi bertahan (SVR12) dibandingkan dengan 93% (686/742) pasien tanpa jenis polimorfisme ini. Prevalensi awal penggantian NS5A L3 I dan Y93H adalah 14%; 4% - untuk L31 secara terpisah, 10% - untuk Y93H secara terpisah dan 0,5% - L31 + Y93H. Dari 127 kasus inefisiensi virologi pada penggantian awal NS5A, 16% hanya memiliki L31, 38% hanya memiliki Y93H, dan 2% memiliki L31 + Y93H.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + terapi kombinasi Ribavirin
Dari 373 pasien yang diurutkan, dalam studi kombinasi ini, 42 pasien memiliki penggantian awal yang terkait dengan resistansi terhadap daclatasvir. Dari 42 pasien ini, 38 mencapai SVR12, 1 pasien memiliki kegagalan non-virus, dan 3 pasien menunjukkan kegagalan virologi (1 pasien dengan genotipe 1a memiliki penggantian NS5A-L31M dan 1 memiliki NS5A-Y93F pada awal; 1 pasien dengan genotipe 1b ada pengganti untuk NS5A-L31M di tingkat asli).
Komposisi
Daclatasvira dihydrochloride + eksipien.
Farmakokinetik
Sifat farmakokinetik daclatasvir dievaluasi pada sukarelawan sehat dewasa dan pasien dengan infeksi virus hepatitis C kronis. Setelah pemberian oral berulang daclatasvir dengan dosis 60 mg 1 kali per hari dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin, rerata (koefisien variabilitas,%) Cmax daclatasvira adalah 1534 58) ng / ml, area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC0-24h) adalah 14122 (70) ng × h / ml dan Cmin adalah 232 (83) ng / ml.
Penyerapannya cepat. Сmax dari daclatasvir diamati dalam 1-2 jam setelah konsumsi. AUC, Сmax, Cmin dalam darah tergantung pada dosis, tingkat stabil daclatasvir dalam plasma darah diamati pada hari ke-4 penggunaan obat ketika diminum sekali sehari sekali. Studi tidak mengungkapkan perbedaan farmakokinetik obat pada pasien dengan hepatitis C dan sukarelawan sehat. Penelitian yang dilakukan dengan sel Caco-2 manusia menunjukkan bahwa daclatasvir adalah substrat untuk P-glikoprotein (P-gp). Ketersediaan hayati absolut dari obat ini adalah 67%.
Dalam penelitian pada sukarelawan sehat, ditemukan bahwa dosis tunggal 60 mg daclatasvir 30 menit setelah makan tinggi lemak (sekitar 1000 Kkal dengan kadar lemak sekitar 50%) mengurangi Cmax obat dalam darah sebesar 28% dan AUC sebesar 23%. Mengkonsumsi obat setelah makan ringan (275 Kkal dengan kadar lemak sekitar 15%) tidak mengubah konsentrasi obat dalam darah.
Dalam penelitian ditetapkan bahwa daclatasvir adalah substrat isoenzim CYP3A, sementara CYP3A4 adalah isoform utama CYP yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat. Metabolit dengan kandungan lebih dari 5% konsentrasi zat asli tidak ada.
Setelah pemberian oral dosis tunggal daclatasvir dengan label karbon radioaktif C14 ([14C] -daclatasvir) oleh sukarelawan yang sehat, 88% dari semua radioaktivitas dihilangkan dengan feses (53% tidak berubah), 6,6% diekskresikan dalam urin (sebagian besar tidak berubah).
Setelah asupan daclatasvir berulang oleh pasien yang terinfeksi HCV, T1 / 2 daclatasvir berkisar antara 12 hingga 15 jam.Pada pasien yang menggunakan daclatasvir dalam tablet 60 mg diikuti dengan pemberian intravena 100 μg [13C, 15N] -daclatasvir, total clearance adalah 4,24 L / h
Pasien dengan gangguan fungsi ginjal
Perbandingan nilai AUC pada pasien dengan infeksi HCV dan fungsi ginjal normal (CC 90 ml / mnt) dan pasien dengan infeksi HCV dengan gangguan fungsi ginjal (CC 60, 30 dan 15 ml / mnt) menunjukkan peningkatan AUC sebesar 26%, 60% dan 80 % (AUC tidak terikat - 18%, 39%, 51%), masing-masing. Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang membutuhkan hemodialisis, ada peningkatan AUC sebesar 27% (terkait - sebesar 20%) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Analisis populasi statistik pasien dengan infeksi HCV menunjukkan peningkatan AUC pada pasien dengan gagal ginjal ringan dan sedang, tetapi besarnya peningkatan ini tidak signifikan secara klinis untuk farmakokinetik daclatasvir. Karena tingginya tingkat pengikatan daclatasvir pada protein, hemodialisis tidak mempengaruhi konsentrasinya dalam darah. Perubahan dosis obat pada pasien dengan insufisiensi ginjal tidak diperlukan.
Pasien dengan gangguan fungsi hati
Studi farmakokinetik daclatasvir dengan dosis 30 mg dilakukan dengan partisipasi pasien dengan hepatitis C dengan insufisiensi hati ringan, sedang dan berat (kelas A sampai C pada skala Child-Pugh) dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan fungsi hati. Nilai Cmax dan AUC dari daclatasvir (bebas dan terikat dengan protein) lebih rendah di hadapan gagal hati dibandingkan dengan nilai-nilai parameter ini pada sukarelawan yang sehat, tetapi penurunan konsentrasi ini tidak signifikan secara klinis. Tidak perlu mengubah dosis obat pada pasien dengan gangguan fungsi hati.
Pasien lanjut usia mengambil bagian dalam uji klinis (310 orang berusia 65 tahun ke atas, dan 20 orang berusia 75 tahun ke atas). Perubahan farmakokinetik, serta profil kemanjuran dan keamanan obat pada pasien usia lanjut tidak diamati.
Ada perbedaan dalam total clearance (CL / F) dari daclatasvir, sementara CL / F pada wanita lebih rendah, tetapi perbedaan ini tidak signifikan secara klinis.
Indikasi
Pengobatan hepatitis C kronis pada pasien dengan penyakit hati kompensasi (termasuk sirosis) dalam kombinasi obat daclatasvir berikut:
- dengan asunaprevir untuk pasien dengan hepatitis A genotipe 1b;
- dengan obat asunaprevir, peginterferon alpha dan ribavirin - untuk pasien dengan virus hepatitis genotipe 1.
Bentuk rilis
Tablet, dilapisi 30 mg dan 60 mg.
Instruksi untuk penggunaan dan rejimen
Rejimen Dosis yang Direkomendasikan
Dosis yang dianjurkan dari obat Daclatasvir adalah 60 mg 1 kali per hari, terlepas dari penerimaan yang tertulis. Obat harus digunakan dalam kombinasi dengan obat lain. Rekomendasi untuk dosis skema obat lain diberikan dalam instruksi yang relevan untuk penggunaan medis. Terapi direkomendasikan untuk pasien yang belum pernah menerima pengobatan untuk hepatitis C kronis, serta untuk pasien dengan kegagalan pengobatan sebelumnya.
Regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk Daclatasvir bila digunakan dengan dosis 60 mg sekali sehari sebagai bagian dari terapi kombinasi:
- Genotipe 1b - obat: daclatasvir + asunaprevir - durasi terapi: 24 minggu.
- Genotipe 1 - obat: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa dan ribavirin - durasi terapi: 24 minggu.
Kemungkinan skema dan lamanya pengobatan dengan obat antivirus untuk hepatitis kronis, tergantung pada genotipe:
Mengubah dosis dan menghentikan terapi
Setelah memulai terapi, perubahan dalam dosis obat Daclatasvir tidak dianjurkan. Untuk mengubah dosis rejimen obat lain, Anda harus membaca instruksi yang relevan untuk penggunaan medis. Gangguan pengobatan harus dihindari; Namun, jika penghentian pengobatan dengan obat apa pun dari rejimen diperlukan karena reaksi yang tidak diinginkan telah terjadi, penggunaan obat Daclatasvir sebagai monoterapi tidak boleh diberikan.
Selama pengobatan, perlu untuk memantau viral load (jumlah HCV HCV dalam darah pasien). Pasien dengan tanggapan virologi yang tidak memadai selama pengobatan dengan tingkat probabilitas rendah akan mencapai SVR, dan kelompok ini cenderung mengembangkan resistansi. Penghentian pengobatan direkomendasikan pada pasien dengan terobosan virologi - peningkatan tingkat RNA HCV lebih dari 1 log10 dari tingkat sebelumnya.
Dalam kasus melewatkan dosis Daclatasvir berikutnya hingga 20 jam, pasien harus minum obat sesegera mungkin dan terus mengikuti rejimen awal. Jika lebih dari 20 jam telah berlalu sejak dosis dilewati dari waktu yang direncanakan untuk minum obat, pasien harus melewati minum dosis ini, dosis berikutnya harus diambil sesuai dengan rejimen pengobatan awal.
Penderita gagal ginjal
Tidak diperlukan perubahan dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal derajat apa pun.
Penderita gagal hati
Perubahan dosis pada pasien dengan insufisiensi hati ringan (kelas A pada skala Child-Pugh) tidak diperlukan. Dalam penelitian dengan gagal hati ringan (kelas A pada skala Child-Pugh), sedang (kelas B pada skala Child-Pugh) dan gagal hati berat (Grade C pada skala Child-Pugh), tidak ada perubahan signifikan dalam farmakokinetik obat yang ditemukan. Kemanjuran dan keamanan penggunaan pada gagal hati dekompensasi belum ditetapkan.
Inhibitor kuat sistem sitokrom P450 isoenzim 3A4 (CYP3A4)
Dosis Daclatasvir harus dikurangi hingga 30 mg 1 kali per hari bila digunakan bersamaan dengan inhibitor poten dari isoenzim CYP3A4 (menggunakan tablet 30 mg; jangan hancurkan tablet 60 mg). Penggunaan simultan dari inhibitor kuat dan ringan isoenzim CYP3A4 dikontraindikasikan saat menggunakan rejimen yang termasuk obat Sunwepra.
Induktor moderat isoenzim CYP3A4
Dosis Daclatasvir harus ditingkatkan menjadi 90 mg 1 kali per hari (3 tablet 30 mg atau 1 tablet 60 mg dan 1 tablet 30 mg) dengan penggunaan simultan dari penginduksi moderat isoenzim CYP3A4. Penggunaan simultan dari penginduksi moderat isoenzim CYP3A4 dikontraindikasikan dalam penggunaan skema yang termasuk obat Sunvepra.
Efek samping
Daclatasvir hanya digunakan sebagai bagian dari rejimen terapi kombinasi. Anda harus terbiasa dengan efek samping obat yang termasuk dalam rejimen pengobatan sebelum memulai terapi. Reaksi obat yang merugikan (NLR) yang terkait dengan penggunaan asunaprevir, peginterferon alfa, dan ribavirin dijelaskan dalam instruksi penggunaan obat-obatan ini secara medis.
Keamanan daclatasvir dievaluasi dalam 5 studi klinis pada pasien dengan hepatitis C kronis yang menerima 60 mg obat Daclatasvir 1 kali per hari dalam kombinasi dengan asunaprevir dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin. Data tentang keamanan penggunaan disajikan di bawah ini untuk rejimen pengobatan.
- sakit kepala;
- diare, sembelit;
- mual, muntah;
- kelelahan;
- peningkatan ALT;
- meningkatkan ACT;
- ruam kulit;
- pruritus;
- alopecia (alopecia);
- eosinofilia, trombositopenia, anemia;
- demam;
- rasa tidak enak;
- menggigil;
- insomnia;
- nafsu makan menurun;
- ketidaknyamanan perut;
- sakit perut bagian atas;
- stomatitis;
- kembung;
- peningkatan tekanan darah;
- nyeri sendi;
- kekakuan otot;
- nasofaringitis;
- nyeri pada orofaring;
- peningkatan aktivitas gamma globulin transferase, alkaline phosphatase, lipase, hypoalbuminemia.
Daclatasvir dalam kombinasi dengan asunaprevir, peginterferon alfa dan ribavirin:
- peningkatan kelelahan;
- sakit kepala;
- gatal;
- asthenia;
- kondisi seperti flu;
- insomnia;
- anemia;
- ruam;
- alopecia;
- lekas marah;
- mual;
- kulit kering;
- nafsu makan menurun;
- nyeri otot;
- demam;
- batuk;
- nafas pendek;
- neutropenia, limfopenia;
- diare;
- nyeri sendi.
Jika salah satu dari yang diindikasikan dalam instruksi NLR menjadi lebih buruk atau Anda melihat efek samping lain yang tidak diindikasikan dalam instruksi, beri tahu dokter Anda.
Kontraindikasi
- obat tidak boleh digunakan sebagai monoterapi;
- hipersensitivitas terhadap daclatasvir dan / atau komponen tambahan obat;
- dalam kombinasi dengan induser ampuh isoenzim CYP3A4 (karena darah konsentrasi daklatasvira lebih rendah dan mengurangi efisiensi), seperti antiepilepsi (fenitoin, carbamazepine, fenobarbital, oxcarbazepine), antibakteri (rifampisin, rifabutin, rifapentim), glukokortikosteroid sistemik (GCS) ( deksametason), obat herbal (persiapan berdasarkan Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- penggunaan simultan dari penginduksi moderat isoenzim CYP3A4 dikontraindikasikan ketika menggunakan rejimen yang termasuk asunaprevir;
- dengan adanya kontraindikasi untuk penggunaan obat rejimen kombinasi (asunaprevir dan / atau peginterferon alfa + ribavirin);
- defisiensi laktase, intoleransi laktosa, malabsorpsi glukosa-galaktosa;
- kehamilan dan menyusui;
- usia hingga 18 tahun (kemanjuran dan keamanan belum diteliti).
Karena obat ini digunakan sebagai rejimen kombinasi, terapi kombinasi harus digunakan dengan hati-hati dalam kondisi yang dijelaskan dalam instruksi untuk penggunaan setiap obat yang merupakan bagian dari rejimen (asunaprevir dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin).
Keamanan terapi kombinasi belum diteliti pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi, serta pada pasien setelah transplantasi hati.
Penggunaan kombinasi obat Daclatasvir dengan obat lain dapat menyebabkan perubahan konsentrasi Daclatasvir dan bahan aktif obat lain.
Gunakan selama kehamilan dan menyusui
Tidak ada studi yang memadai dan terkontrol dengan baik yang melibatkan wanita hamil. Dalam penelitian pada hewan dengan penggunaan daclatasvir dalam dosis yang melebihi terapi yang direkomendasikan (4,6 kali (tikus) dan 16 kali (kelinci)), tidak ada efek negatif pada perkembangan intrauterin janin, sementara konsentrasi obat yang lebih tinggi (pada 25 kali (tikus) dan 72 kali (kelinci)) mengungkapkan efek negatif bagi ibu dan janin. Wanita usia subur harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan Daclatasvir dan dalam waktu lima minggu setelah selesai.
Penggunaan kombinasi Daclatasvir + Asunaprevir selama kehamilan merupakan kontraindikasi. Tidak diketahui apakah daclatasvir masuk ke ASI. Daclatasvir menembus ke dalam ASI tikus menyusui dalam konsentrasi melebihi konsentrasi ibu plasma 1,7-2 kali, sehingga selama masa pengobatan dengan Daclatasvir, menyusui harus dihentikan.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Penggunaan ribavirin dapat menyebabkan malformasi janin, kematian janin dan aborsi, jadi kehati-hatian harus dilakukan ketika menerapkan rejimen terapi yang mencakup ribavirin. Hal ini diperlukan untuk mencegah timbulnya kehamilan baik pada pasien itu sendiri maupun pada wanita yang pasangan seksualnya menerima terapi yang ditunjukkan. Terapi ribavirin tidak boleh dimulai sampai pasien dapat mengandung anak dan pasangan seksual pria mereka menggunakan setidaknya 2 metode kontrasepsi yang efektif, yang diperlukan baik selama terapi dan setidaknya 6 bulan setelah lengkap. Selama periode ini, perlu untuk melakukan tes kehamilan standar. Ketika menggunakan kontrasepsi oral sebagai cara untuk mencegah kehamilan, dianjurkan untuk menggunakan kontrasepsi oral dosis tinggi (mengandung setidaknya 30 μg etinil estradiol dalam kombinasi dengan norethindrone acetate / norethindrone).
Studi interferon dalam percobaan hewan dikaitkan dengan efek gagal, kemungkinan yang pada manusia tidak dapat dikecualikan. Karena itu, ketika menerapkan terapi, baik pasien dan pasangannya harus menggunakan kontrasepsi yang memadai.
Gunakan pada anak-anak
Obat ini dikontraindikasikan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun (kemanjuran dan keamanan belum diteliti).
Instruksi khusus
Daclatasvir tidak boleh digunakan sebagai monoterapi.
Dari lebih dari 2.000 pasien yang dimasukkan dalam uji klinis terapi kombinasi dengan Daclatasvir, 372 pasien memiliki sirosis kompensasi (kelas A pada skala Child-Pugh). Tidak ada perbedaan dalam tingkat keamanan dan kemanjuran antara pasien dengan sirosis kompensasi dan pasien tanpa sirosis. Keamanan dan kemanjuran obat Daclatasvir pada pasien dengan sirosis dekompensasi belum ditetapkan. Tidak perlu mengubah dosis Daclatasvir pada pasien dengan fungsi hati yang lemah (kelas A pada skala Child-Pugh), sedang (kelas B pada skala Child-Pugh) atau fungsi hati yang parah (kelas C pada skala Child-Pugh).
Keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi dengan Daclatasvir pada pasien dengan transplantasi hati belum ditetapkan. Ada pengalaman terbatas dengan penggunaan Daclatasvir setelah transplantasi hati.
Efek daclatasvir pada interval QTc dievaluasi dalam studi acak, terkontrol plasebo pada sukarelawan sehat. Dosis tunggal 60 mg dan 180 mg daclatasvir tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada interval QTc, dikoreksi sesuai dengan formula Frederick (QTcF). Tidak ada hubungan yang signifikan antara peningkatan konsentrasi daclatasvir plasma dan perubahan QTc. Pada saat yang sama, dosis tunggal 180 mg daclatasvir sesuai dengan konsentrasi plasma maksimum yang diharapkan dari obat dalam penggunaan klinis.
Penggunaan obat untuk pengobatan hepatitis C kronis pada pasien dengan koinfeksi dengan virus hepatitis B atau human immunodeficiency virus belum diteliti. Obat Daclatasvir mengandung laktosa: 1 tablet 60 mg (dosis harian) mengandung 115,50 mg laktosa.
Metode kontrasepsi yang memadai harus digunakan dalam waktu 5 minggu setelah selesai terapi Daclatasvir.
Perlu dicatat pengembangan aktif dan pengenalan Daclatasvir produksi Cina, Mesir dan India ke dalam produksi obat generik untuk meningkatkan keterjangkauan harga produk obat ini, karena obat-obatan asli berbasis Daclatasvir memiliki biaya perawatan yang sangat tinggi.
Kombinasi daclatasvir dan sofosbuvir: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, sekali sehari selama 12 atau 24 minggu, dipelajari. Dalam beberapa kelompok, pasien juga menggunakan ribavirin. Dalam beberapa kelompok, ada fase pengantar memakai sofosbuvir, 7 hari.
- Pasien dengan genotipe 1a dan 1b yang belum pernah menerima terapi;
- Pasien dengan genotipe 2 dan 3 yang belum pernah menerima terapi;
- Pasien dengan genotipe 1 yang gagal dengan terapi tiga jenis (telaprevir atau boceprevir dalam kombinasi dengan interferon pegilasi dan ribavirin) berusia 24 minggu.
Hasil kinerja:
- Pasien dengan genotipe 1 - jawabannya adalah 100%.
- Pasien dengan genotipe 2 dan 3 - dari 86% hingga 100%.
- 100% pasien dari kelompok yang tidak menanggapi untuk terapi rangkap tiga menanggapi terapi daclatasvir + sofosbuvir.
Pengaruh pada kemampuan mengarahkan kendaraan, mekanisme
Studi tentang kemungkinan dampak penggunaan obat pada kemampuan mengemudi dan bekerja dengan mekanisme tidak dilakukan. Jika seorang pasien mengalami pusing, gangguan perhatian, ketidakjelasan / ketajaman visual yang berkurang, kejadian buruk ini diamati ketika menggunakan rejimen pengobatan dengan peginterferon alfa), yang dapat mempengaruhi kemampuan berkonsentrasi, ia harus menahan diri dari mengemudi dan mekanisme.
Interaksi obat
Karena fakta bahwa obat Daclatasvir digunakan sebagai bagian dari rejimen pengobatan kombinasi, orang harus akrab dengan kemungkinan interaksi dengan masing-masing obat rejimen. Dalam penunjukan terapi bersamaan harus mengikuti rekomendasi paling konservatif.
Daclatasvir adalah substrat isoenzim CYP3A4, oleh karena itu, penginduksi isoenzim CYP3A4 yang sedang dan kuat dapat mengurangi tingkat daclatasvir dalam plasma dan efek terapi daclatasvir. Penghambat kuat isoenzim CYP3A4 dapat meningkatkan konsentrasi serum daclatasvir. Daclatasvir juga merupakan substrat dari transportasi P-glikoprotein (P-gp), tetapi penggunaan kombinasi agen yang hanya mempengaruhi sifat-sifat P-gp (tanpa secara simultan mempengaruhi isoenzyme CYP3A) tidak cukup untuk mendapatkan efek klinis yang signifikan pada konsentrasi daclatasvir dalam plasma.
Daclatasvir adalah penghambat P-gp, polipeptida anion transpor organik (TPOA) 1B1 dan 1B3, dan protein resistensi kanker payudara (BCRP). Penggunaan obat Daclatasvir dapat meningkatkan efek sistemik obat yang merupakan substrat P-glikoprotein atau polipeptida transpor anion organik 1B1 / 1B3 atau BCRP, yang dapat meningkatkan atau memperpanjang efek terapeutiknya dan meningkatkan efek samping. Perawatan harus diambil ketika menggunakan daclatasvir dan substrat dari isoenzim ini / pembawa bersama-sama, terutama dalam kasus kisaran terapi yang sempit dari yang terakhir.
Obat-obatan, penggunaan yang bersamaan dengan obat Daclatasvir dikontraindikasikan:
- Obat antiepilepsi (carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin)
- Agen antibakteri (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glukokortikosteroid (Deksametason)
- Obat herbal (Persiapan Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Tidak diperlukan perubahan dalam dosis asunaprevir.
Perubahan dalam dosis daclatasvir, peginterferon alfa atau ribavirin tidak diperlukan.
Perubahan dalam dosis daclatasvir dan simeprevir tidak diperlukan.
Perubahan dalam dosis daclatasvir dan sofosbuvir tidak diperlukan.
Dosis daclatasvir harus dikurangi menjadi 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan atazanavir / ritonavir bersamaan atau penghambat kuat lainnya dari isoenzim CYP3A4.
Dosis daclatasvir harus dikurangi menjadi 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan boceprevir bersamaan atau penghambat kuat lainnya dari isoenzim CYP3A4.
Mengubah dosis daclatasvir dan nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) tidak diperlukan.
Dosis daclatasvir harus ditingkatkan menjadi 90 mg 1 kali per hari dengan penggunaan efavirenz atau penginduksi moderat lainnya dari isoenzim CYP3A4.
Karena data yang tidak mencukupi, penggunaan bersama obat Daclatasvir dan etravirine atau nevirapine tidak dianjurkan.
Mengubah dosis daclatasvir dan rilpivirin tidak diperlukan.
Mengubah dosis daclatasvir dan integrase inhibitor tidak diperlukan.
Mengubah dosis daclatasvir dan enfuvirtide tidak diperlukan.
Mengubah dosis daclatasvir dan maraviroc tidak diperlukan.
Dosis obat daclatasvir harus dikurangi menjadi 30 mg 1 kali per hari dengan penggunaan cobicistat atau inhibitor kuat lainnya dari isoenzim CYP3A4.
Dosis daclatasvir mungkin harus dikurangi menjadi 30 mg 1 kali per hari dengan penggunaan klaritromisin, telithromycin atau inhibitor kuat lainnya dari isoenzim CYP3A4.
Penggunaan kombinasi obat Daclatasvir dan erythromycin dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi daclatasvir.
Tidak diperlukan perubahan dalam dosis daclatasvir dan azithromycin atau ciprofloxacin.
Direkomendasikan bahwa pemantauan yang cermat terhadap keamanan penggunaan pada awal penggunaan rejimen Daclatasvir pada pasien yang memakai dabigatran etexilate atau substrat P-gp lainnya dengan kisaran terapi yang sempit.
Perubahan dosis daclatasvir dan warfarin tidak diperlukan.
Perubahan dosis daclatasvir dan escitalopram tidak diperlukan.
Dosis obat daclatasvir harus dikurangi menjadi 30 mg 1 kali per hari dengan penggunaan bersamaan ketoconazole atau inhibitor kuat lain dari isoenzim CYP3A4.
Penekanan P-gp oleh daclatasvir Digoxin dan substrat P-gp lainnya dengan kisaran terapi yang sempit harus digunakan dengan hati-hati ketika digunakan bersama dengan daclatasvir. Penting untuk meresepkan dosis terendah digoxin dan memantau tingkat digoxin dalam plasma darah. Untuk mencapai efek terapi yang diinginkan, titrasi dosis harus digunakan.
Penggunaan obat Daclatasvir bersama dengan penghambat saluran kalsium "lambat" dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi daclatasvir dalam plasma darah. Kombinasi semacam itu harus digunakan dengan hati-hati.
Penggunaan obat Daclatasvir bersama dengan obat verapamil dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi daclatasvir dalam plasma darah. Kombinasi semacam itu harus digunakan dengan hati-hati.
Perubahan dosis daclatasvir dan cyclosporine tidak diperlukan.
Tidak diperlukan perubahan dosis daclatasvir dan imunosupresan.
Perawatan harus diambil ketika menggunakan Daclatasvir dan Rosuvastatin atau substrat OATP1B1 lainnya, OATP1B3 dan BCRP bersamaan. Peningkatan konsentrasi statin dalam plasma diperkirakan karena penghambatan OATP1B1 dan / atau BCRP dengan daclatasvir.
Tidak diperlukan perubahan dosis daclatasvir dan buprenorfin.
Analog dari obat Daclatasvir
Analog struktural dari zat aktif:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analogi tentang efek terapeutik (dana untuk pengobatan hepatitis C kronis):
- Algeron;
- Altevir;
- Alfarona;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Lifferon;
- Ledipasvir;
- Molixan;
- Neovir;
- Pegasys;
- Peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Ribavirin dari Medun;
- Ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- Sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Cycloferon.
Natdak dengan Daclatasvir untuk hepatitis C
Natdak adalah obat yang mengandung komponen aktif Daclatasvir dan digunakan untuk mengobati hepatitis C. di mana Anda dapat membeli obat.
Daclatasvir sebagai komponen obat Nathak
Daclatasvir memblokir pelipatgandaan virus HCV dan penyebarannya dari sel-sel hati yang terkena ke seluruh tubuh, mencegah kerusakan sel-sel sehat. Properti ini memungkinkan penggunaan obat dengan Daclatasvir untuk pengobatan hepatitis C. Selain obat antivirus asli, obat generik juga digunakan, yang biayanya jauh lebih rendah.
Kunjungi situs web pemasok
Harga dan tempat untuk membeli Daclatasvir
Harga di mana Anda dapat membeli Daclatasvir tergantung pada produsen obat yang termasuk di dalamnya. Harga dan kualitas optimal adalah obat India Daclatasvir.
Anda dapat membeli komponen ini sebagai bagian dari persiapan Natdac, atau secara terpisah. Satu bungkus berisi 28 tablet 60 mg. Untuk perawatan minimum, 80 tablet diperlukan. Anda dapat membeli obat di apotek atau di situs web resmi, yang memasok langsung dari India. Untuk melakukan ini, Anda harus terlebih dahulu memesan Daclatasvir.
Seringkali, Daclatasvir diresepkan bersama dengan Sofosbuvir. Setelah menyelesaikan aplikasi di situs, manajer dihubungi dengan pembeli untuk mengklarifikasi rincian pengiriman. Pengiriman dilakukan sesuai dengan norma transportasi: obat disegel dalam kemasan termal untuk menjaga sifat-sifatnya. Ini adalah jaminan 100% bahwa pelanggan akan menerima produk yang berkualitas.
Berapa Daclatasvir
Seperti dapat dilihat dari tabel, biaya Daclatasvir untuk 1 paket 28 tablet bervariasi tergantung pada produsen, harga obat asli lebih tinggi daripada obat generik.
Harga Sofosbuvir
- Moskow - 7 600 p.
- St. Petersburg - 7 600 p.
- Krasnoyarsk - 7 600 p.
- Samara - 7 600 p.
- Ukraina, Kiev - 3 150 UAH.
- Ukraina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Belarus, Minsk - 215 putih. gosok.
- India - $ 370
Mengetahui biaya 1 paket, mudah untuk menghitung dana yang diperlukan untuk seluruh program pengobatan (durasi minimum minum pil adalah 80 hari, sesuai indikasi, durasi perawatan dapat ditingkatkan).
Kunjungi situs web pemasok
Ulasan dokter tentang Daclatasvir
Ulasan dari dokter yang meresepkan obat ini untuk pasien mereka berbicara tentang efektivitas pengobatan dengan Daclatasvir.
Saya telah bekerja di departemen hepatitis di rumah sakit penyakit menular selama lebih dari 20 tahun. Efek terbaik dalam memerangi hepatitis C dapat dicapai dengan pengobatan Daclatasvir bersama dengan Sofosbuvir. Kombinasi obat ini optimal dengan efek samping dalam jumlah minimum. Dengan menggunakan skema terapi seperti itu, adalah mungkin untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan menunda pengembangan komplikasi hepatitis C yang serius, seperti sirosis hati, asites.
Galina Timofeevna, dokter-spesialis dalam penyakit virus
Daclatasvir 60 mg - obat antivirus efektif yang digunakan dalam pengobatan hepatitis C. Harga obat ini tergantung pada komposisi (cara gabungan lebih mahal) dan negara asal. Opsi yang paling murah adalah obat-obatan yang diproduksi di India. Salah satunya adalah Natdac Daclatasvir. Setelah mengambil obat ini, virus HCV berhenti terdeteksi dalam tes darah. Ini lebih baik daripada ulasan apa pun yang menegaskan keefektifan alat ini. Selama perawatan, perlu mengikuti instruksi untuk penggunaan dan rekomendasi dari spesialis secara ketat.
Olga Adamovna, hepatologist (terapis)
Ulasan Pasien tentang Daclatasvir
Ulasan dari pasien yang telah menjalani pengobatan dengan Daclatasvir, mengkonfirmasi aktivitas antivirus yang tinggi dari obat tersebut. Mari berkenalan dengan beberapa dari mereka.
Di masa muda, sering kali Anda tidak memikirkan konsekuensinya, Anda mulai berpikir dengan kepala hanya setelah gemuruh bertepuk. Setelah tentara saya bergabung dengan pecandu narkoba. Saya berpikir bahwa tidak ada hal buruk yang akan terjadi jika saya menyuntik bersama dengan semua orang beberapa kali. Setahun kemudian, ketika menjalani pemeriksaan medis di sebuah klinik, saya mengetahui bahwa saya telah tertular hepatitis C. Perjalanan panjang ke dokter dan rumah sakit dimulai. Setelah injeksi, setiap kali itu sangat gemetar, suhunya naik, kemudian resistensi terhadap interferon muncul.
Saya dipindahkan ke tablet yang mengandung Daclatasvir. Awalnya, saya curiga dengan janji temu yang baru, tetapi setelah membaca ulasan pasien lain yang sudah menjalani pengobatan dengan obat ini, saya menyadari bahwa inilah yang saya butuhkan sekarang. Tolerabilitas tablet jauh lebih baik daripada suntikan dengan interferon. Untuk perawatan masuk tidak memerlukan rawat inap. Segera saya akan diuji lagi. Saya sangat berharap bahwa kandungan virus dalam darah akan berkurang di bawah pengaruh terapi.
Oleg, 38, Voronezh
Ketika saya menderita hepatitis C, saya diberi resep Daclatasvir. Dalam petunjuk yang saya baca, obat itu memiliki efek antivirus, yaitu, ia sangat mempengaruhi penyebab penyakit. Sebelum dan sesudah kursus minum obat, saya diperiksa untuk menentukan tingkat virus dalam darah. Dalam tes setelah perawatan, jumlah virus menurun sebanyak 5 kali. Saya sangat senang dengan hasil ini.
Elena, 25 tahun, St. Petersburg
Saya tercatat di ruang hepatitis, tablet Daclatasvir diresepkan. Saya mulai mencari di internet untuk mengetahui harga obat. Ternyata, obat India dengan Daclatasvir dengan biaya terendah: ini Natdac, Hepcinat. Setelah berkonsultasi dengan dokter, saya belajar tentang efektivitas tinggi produk ini. Biaya kursus perawatan saya jauh lebih murah daripada untuk pasien yang memutuskan untuk membeli obat asli. Tes yang saya berikan sebelum dan sesudah terapi mengkonfirmasi sekali lagi kemanjuran obat-obatan ini.
Sergey, 30 tahun, Moskow
Petunjuk penggunaan Daclatasvir
Petunjuk untuk penggunaan Daclatasvir adalah indikasi terperinci dan kontraindikasi untuk masuk, aturan dan lamanya pengobatan, komposisinya ditunjukkan.
Dalam paket dengan obat Natdac asli, instruksi dalam bahasa Rusia harus diberikan. Aturan aplikasi juga ditetapkan di situs web resmi. Salah satu rejimen pengobatan yang paling efektif dan umum: Daclatasvir dan Sofosbuvir.
Mengikuti instruksi ini, obat diminum per os - oral, tanpa penggilingan, dengan sedikit cairan. Dosis harian tidak dibagi, dikonsumsi segera - pada satu waktu. Anda harus minum obat pada saat yang sama, selama atau setelah makan.
Dosis harian - 60 mg, kelebihannya tidak diizinkan. Jika pasien tidak yakin apakah dia minum pil atau tidak, maka lebih baik melewatkan metode daripada menggunakan dua kali lipat jumlah obat. Dalam beberapa kasus, pengurangan dosis dimungkinkan. Usia yang lebih tua bukan merupakan indikasi untuk pengurangan dosis. Durasi pengobatan hepatitis ditentukan oleh dokter, rata-rata, itu adalah 3-6 bulan.
Kontraindikasi
Sebelum memulai pengobatan untuk hepatitis A, pasien harus memberi tahu dokter tentang adanya kontraindikasi.
Penerimaan Daklatasvira dikontraindikasikan dalam kasus berikut:
- Usia lebih muda dari 18 tahun, karena tidak ada penelitian yang dilakukan pada keamanan penggunaan agen ini oleh pasien dari kelompok ini.
- Hipersensitif terhadap komponen obat, termasuk laktosa.
- Membawa bayi dan menyusui. Terungkap bahwa zat aktif obat ini mampu menembus ke dalam ASI.
Untuk periode pengobatan dan selama satu bulan setelah penghentiannya, pasangan harus dilindungi dari konsepsi untuk mencegah kemungkinan efek negatif dari obat pada janin.
Efek samping
Frekuensi efek samping Daclatasvir tergantung pada kombinasi yang berarti diminum.
Penerimaan bersama dengan Sofosbuvir dapat menyebabkan fenomena berikut:
- sakit kepala, kelemahan, malaise - diamati pada 10% kasus;
- gangguan pencernaan (diare, sembelit);
- nyeri pada persendian, otot;
- kulit kering;
- gangguan tidur, lekas marah, labilitas psiko-emosional;
- anemia
Efek Daclatasvir pada tubuh
Daclatasvir menghambat protein non-struktural NS5A, menghambat proses vital virus seperti replikasi dan perakitan. Ini menjelaskan tingginya aktivitas antivirus dari obat ini. Alat ini efektif untuk pengobatan hepatitis C genotipe apa pun.
Daclatasvir adalah bagian dari obat Natdac. Yang paling efektif adalah penggunaannya dalam kombinasi dengan Sofosbuvir, Ribavirin. Kombinasi semacam itu memungkinkan untuk mengurangi konten virus HCV dalam tubuh, bahkan dengan bentuk yang tahan terhadap aksi interferon. Selama menjalani terapi, Anda perlu membiasakan diri dengan instruksi obat dan benar-benar mengikutinya.
Komposisi
Komposisi obat Daclatasvir mencakup 60 mg zat aktif, dilapisi. Ini memberikan aksi antivirus. Setiap tablet mengandung komponen tambahan: silikon dioksida, magnesium stearat, selulosa, natrium croscarmelose. Ada persiapan kombinasi yang mengandung bahan lain selain Daclatasvir.
Analog
Daclatasvir asli ditemukan di Amerika. Kerugian dari obat ini adalah harganya yang mahal. Sekarang ada analog yang identik dalam komposisi dan efek. Harganya jauh lebih rendah, dan efisiensinya sebanding dengan aslinya. Generik yang mengandung Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Mereka juga disebut analog struktural.
Obat antivirus lain yang digunakan untuk mengobati hepatitis di Rusia adalah Sofosbuvir. Rekannya adalah obat India Sovaldi.
Untuk pengobatan hepatitis B gunakan Ribavirin, Ledispavir, interferon. Dalam pengobatan modern digunakan kombinasi dari komponen-komponen ini. Ini adalah Ledifos, yang mengandung Sofosbuvir dan Ledispavir; Hepcinat terdiri dari Sofosbuvir dan Daclatasvir.
Agen antivirus yang digunakan untuk pengobatan hepatitis, tetapi bukan Daclatasvir, tetapi komponen lain, disebut rekan untuk efek terapeutik.
Instruksi daclatasvir dalam bahasa Rusia
Sofosbuvir - instruksi untuk penggunaan obat yang efektif
Keuntungan utama menggunakan sofosbuvir adalah efisiensi tinggi - sekitar 97%, serta tidak adanya efek samping. Kepatuhan terhadap instruksi - kunci keberhasilan dari jalannya perawatan!
Sofosbuvir, tidak seperti obat generasi ketiga - interferon, bertindak langsung pada virus itu sendiri dan tidak mengubah komposisi kimiawi darah.
Obat ini tersedia dalam bentuk pil. Dalam satu bank berisi 28 buah. Penting untuk mengambil satu tablet setiap hari pada waktu yang bersamaan. Interval antara dosis harus 24 jam. Durasi sofosbuvir adalah 12 atau 24 minggu, tergantung pada tingkat kerusakan hati (fibrosis). Pada saat terapi, grapefruit, milk thistle, St. John's wort, rifampicin dan antidepresan, fenobarbital (Corvalol, dll.) Harus dikeluarkan, obat yang mempengaruhi penyerapan obat dalam lambung harus ditransfer 2-4 jam kemudian setelah perawatan. Pada siang hari, Anda harus minum setidaknya 2 liter air bersih. Teh dan soda dll. tidak termasuk dalam 2 liter ini. Air dibutuhkan untuk mengurangi keracunan tubuh oleh produk-produk penguraian virus dan obat-obatan. Sofosbuvir dan daclatasvir harus digunakan bersamaan dengan makanan, sehingga menghilangkan lambung. Tablet sangat pahit sehingga lebih baik tidak mengunyahnya. Tidak mungkin meminumnya dengan susu. Cuci dengan banyak air.
Instruksi Sovaldi (Sovaldi) untuk digunakan
SIFAT-SIFAT FARMAKOLOGI
Farmakodinamik. Mekanisme tindakan
AKTIVITAS ANTI-VIRUS
Dalam penelitian yang menggunakan replika HCV, konsentrasi efektif (EC50) nilai sofosbuvir versus replika genotipe 1a, 1b. 2a, 3a, dan 4a masing-masing 0,04, 0,11, 0,05, 0,05, dan 0,04 µmol, dan nilai EC50 dari sofosbuvir terhadap replikasi chimic dari genotipe 1b, yang membawa urutan NS5B dari genotipe 2b, 5a, atau 6a, adalah 0,014 - 0,015 μmol. Rerata EC50 ± SD fosfofubir untuk replikasi chimeric yang membawa sekuens NS5B dari isolat klinis adalah 0,068 ± 0,024 μmol untuk genotipe 1a; 0,11 ± 0,029 μmol untuk genotipe 1b; 0,035 ± 0,018 umol untuk genotipe 2 dan 0,085 ± 0,034 umol untuk genotipe Za.
Aktivitas antivirus invitro dari sofosbuvir sehubungan dengan genotipe 4, 5, dan 6 yang kurang sering terjadi adalah serupa dengan yang berkaitan dengan genotipe 1, 2, dan 3. Tidak ada perubahan signifikan yang diamati dalam aktivitas antivirus sofosbuvir di hadapan 40% serum manusia.
Resistensi kultur sel
Berkurangnya sensitivitas terhadap sofosbuvir dikaitkan dengan mutasi primer S282T di NS5B di semua genotipe yang dipelajari dari replika HCV (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a, dan 6a). Mutagenesis yang diarahkan pada situs mengkonfirmasi bahwa mutasi S282T dalam replika 8 genotipe bertanggung jawab untuk mengurangi sensitivitas terhadap sofosbuvir dengan faktor 2-18 dan mengurangi kemampuan replikasi virus sebesar 89-99% dibandingkan dengan virus tipe liar yang sesuai.
NS5B polimerase rekombinan dari genotipe 1b, 2a, Za, dan 4a, mengekspresikan substitusi S282T, menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap metabolit aktif sofosbuvir (GS-461203) dibandingkan dengan polimerase tipe liar yang serupa.
Dalam studi klinis
Di antara 991 pasien yang menerima sofosbuvir sebagai bagian dari studi klinis (CI), 226 pasien dipilih untuk analisis resistansi karena kegagalan virologi atau penghentian dini obat studi dan konsentrasi RNA HCV> 1.000 IU / ml.
Perbandingan dengan baseline diperkirakan pada 225 dari 226 pasien untuk perubahan urutan di NS5B, dan data pengurutan dalam (analisis ambang 1%) diperoleh dari 221 pasien ini. Mutasi S282T, yang bertanggung jawab untuk resistansi terhadap sofosbuvir, tidak terdeteksi pada salah satu pasien ini dengan metode sekuensing dalam atau sekuensing populasi. Mutasi S282Tv NS5B terdeteksi pada satu pasien yang menerima monoterapi dengan Sovaldi. Mutasi S282T kembali ke tipe liar selama 8 minggu ke depan, dan 12 minggu setelah penghentian terapi tidak ditentukan oleh pengurutan dalam.
Dua mutasi NS5B, L159F dan V321A, diidentifikasi dalam sampel beberapa pasien dengan HCV genotipe 3 selama periode rekurensi setelah penghentian terapi dalam kerangka CI. Tidak ada perubahan dalam sensitivitas fenotipik terhadap sofosbuvir atau ribavirin yang ditemukan pada isolat pasien dengan mutasi tersebut. Selain itu, mutasi S282R dan L320F ditentukan oleh pengurutan dalam selama perawatan pada pasien dengan respons parsial terhadap terapi sebelum transplantasi.
Relevansi klinis dari data ini tidak diketahui. Efek polimorfisme sumber HCV pada kemanjuran pengobatan Ketika menganalisis efek dari polimorfisme awal pada hasil terapi, tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik antara keberadaan varian awal NS5BHG (mutasi S282T) dan efektivitas pengobatan.
Resistensi silang
Replika HCV yang menyatakan mutasi S282T bertanggung jawab untuk resistansi terhadap sofosbuvir. benar-benar rentan terhadap kelas lain dari obat hepatitis C. Sofosbuvir tetap aktif terhadap virus dengan mutasi L159F dan L320F pada gen polimerase NS5B yang terkait dengan resistansi terhadap inhibitor nukleosida lainnya. Sofosbuvir sepenuhnya mempertahankan aktivitasnya terhadap mutasi yang terkait dengan resistansi terhadap obat antivirus aksi langsung lainnya dengan berbagai mekanisme aksi, seperti inhibitor polimerase NS5B non-nukleosida, NS3 protease inhibitor, dan NS5A inhibitor.
Kemanjuran sofosbuvir dievaluasi dalam lima penelitian yang melibatkan 1.568 pasien berusia 19 hingga 77 tahun dengan hepatitis C kronis (CHC) yang disebabkan oleh virus genotipe 1 hingga 6.
Anak-anak
FARMAKOKINETIKA
SUCTION
Setelah pemberian oral, sofosbuvir cepat diserap, dan konsentrasi maksimumnya (Cmax) dalam plasma darah tercapai dalam 0,5-2 jam, terlepas dari ukuran dosis yang diminum. Metabolit aktif Cmax (GS-331007) dalam plasma darah mencapai 2-4 jam setelah minum obat.
Menurut hasil analisis populasi data farmakokinetik pada pasien dengan genotipe 1-6 HCV, area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC0-24) dari sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) dalam keadaan kesetimbangan adalah 1010 ng * h / ml dan 7200 ng * h / ml masing-masing. Dibandingkan dengan sukarelawan sehat, AUC0-24 dari sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) pada pasien dengan hepatitis C kronis masing-masing adalah 57% lebih tinggi dan 39% lebih rendah.
Mengambil satu dosis sofosbuvir dengan diet standar tinggi lemak memperlambat laju penyerapan sofosbuvir. Kelengkapan penyerapan sofosbuvir meningkat sekitar 1,8 kali, dengan sedikit efek pada Сmax. Makan makanan berlemak tinggi tidak memengaruhi paparan metabolit tidak aktif (GS-331007).
DISTRIBUSI
Sofosbuvir bukan substrat transporter hati, termasuk anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 atau 1B3. Dikenakan sekresi aktif oleh tubulus ginjal, metabolit tidak aktif (GS-331007) bukan substrat, atau penghambat transporter ginjal, termasuk pembawa anion organik (OAT) 1 atau 3, atau pembawa kation organik (OCT) 2, protein resistensi multi-obat (MRP2), glikoprotein P, protein resistensi kanker payudara (BCRP) atau protein transfer MATE1.
Sekitar 85% sofosbuvir berikatan dengan protein plasma manusia (data ex vivo), dan pengikatan tidak tergantung pada konsentrasi obat dalam kisaran 1-20 μg / ml. Metabolit tidak aktif (GS-331007) minimal terikat dengan protein plasma manusia. Setelah dosis tunggal 400o-sofosbuvir [14C] oleh sukarelawan sehat, rasio radioaktivitas 14C dalam darah / plasma adalah sekitar 0,7.
METABOLISME
Sofosbuvir dimetabolisme secara luas di hati untuk membentuk analog nukleosida (uridin) trifosfat yang aktif secara farmakologis (GS-461203). Jalur aktivasi metabolik melibatkan hidrolisis berurutan dari molekul karboksilesterase dengan cathepsin A (CatA) atau karboksilesterase 1 (CES1) dan pembelahan protein pengikat nukleotida fosforamidat dengan triad histidin (H1NT1), diikuti oleh fosforilasi dengan biosintesis pirimidin nukleotida.
Dephosforilasi mengarah pada pembentukan metabolit nukleosida inaktif (> 90%), yang tidak dapat difosforilasi sepenuhnya, dan tidak memiliki aktivitas terhadap HCV in vitro., CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Setelah dosis tunggal 400 mg [14C] -sofosbuvir, paparan sistemik sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) masing-masing adalah sekitar 4% dan> 90%, dari paparan sistemik dari bahan yang terkait dengan obat (jumlah AUCofosbuvir dan metabolitnya) koreksi berat molekul).
Penghapusan
Setelah satu dosis oral 400 mg [14C] -sofosbuvir, total clearance rata-rata dari dosis radioaktif adalah lebih dari 92%, dengan sekitar 80%, 14% dan 2,5% diekskresikan oleh ginjal, usus dan paru-paru. Sebagian besar dosis sofosbuvir diekskresikan oleh ginjal adalah metabolit tidak aktif (GS-331007) (78%), sementara 3,5% diekskresikan sebagai sofosbuvir. Data ini menunjukkan bahwa pembersihan ginjal adalah rute utama eliminasi metabolit tidak aktif (GS-331007) dengan sekresi dominan aktif. Waktu paruh rata-rata sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) masing-masing adalah 0,4 jam dan 27 jam.
Telah ditetapkan bahwa ketika diambil dengan perut kosong, sofosbuvir dalam dosis mulai dari 200 mg hingga 400 mg AUCofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) hampir sebanding dengan dosis.
Farmakokinetik pada Kelompok Pasien Khusus
Anak-anak
Parameter farmakokinetik sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) pada anak-anak belum ditetapkan.
Pasien lanjut usia
Pada pasien dengan hepatitis C kronis, ditunjukkan bahwa, dalam kisaran usia 19 hingga 75 tahun, usia tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis terhadap pajanan sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007). Dalam kerangka CI, tingkat respons pada pasien berusia 65 tahun dan lebih tua dan pada pasien muda adalah serupa.
Gender dan Ras
Tidak ada perbedaan klinis yang signifikan dalam parameter farmakokinetik sofosbuvir dan metabolit tidak aktif, tergantung pada jenis kelamin dan ras pasien. Gagal ginjal Dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (kreatinin, CK,> 80 ml / mnt) yang tidak terinfeksi HCV, keparahan gagal ginjal ringan, sedang, dan berat, AUCo-infofosbuvir lebih tinggi, masing-masing, sebesar 61%, 107% dan 171%, metabolit tidak aktif aAUCoinf (GS-331007) lebih tinggi masing-masing sebesar 55%, 88% dan 451%.
Pada pasien dengan gagal ginjal kronis (CRF) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal, AUCo-infofosbuvir adalah 28% lebih tinggi jika sofosbuvir dipakai 1 jam sebelum sesi hemodialisis, dan 60% lebih tinggi jika sofosbuvir diambil 1 jam setelah hemodialisis Metabolit inaktif AUCo-inf (GS-331007) pada pasien dengan gagal ginjal kronis tidak mungkin untuk ditentukan secara andal.
Namun, data menunjukkan setidaknya peningkatan 10 kali lipat dan 20 kali lipat dalam paparan metabolit tidak aktif (GS-331007) pada pasien dengan CRF ketika memakai sofosbuvir 1 jam sebelum sesi hemodialisis atau ketika mengambil sofosbuvir 1 jam setelah sesi hemodialisis, masing-masing, dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Metabolit tidak aktif utama (GS-331007) dapat secara efektif dihilangkan dengan hemodialisis (pembersihan sekitar 53%).
Setelah sesi hemodialisis 4 jam, sekitar 18% dari dosis obat yang diterima dikeluarkan. Pasien dengan insufisiensi ginjal ringan sampai sedang tidak perlu mengubah dosis obat. Keamanan sofosbuvir belum dievaluasi pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat dan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (lihat bagian "Dosis dan pemberian" dan "Kontraindikasi").