Obat Hepatitis C Baru

Statistik resmi WHO mengklaim bahwa setidaknya 150 juta orang adalah pembawa virus hepatitis C (infeksi HCV). Di antara mereka, 300 ribu orang meninggal setiap tahun karena gagal hati yang disebabkan oleh viral load. Di Rusia, statistik jumlah "pelampung" yang terinfeksi karena kurangnya data yang dapat diandalkan. Namun, para ahli percaya bahwa epidemiologi di Federasi Rusia adalah sekitar 5-7 juta yang terinfeksi, yang setara dengan 2,5% dari total populasi negara itu.

Perawatan "gratis" di Federasi Rusia

Saat ini, satu-satunya pengobatan untuk hepatitis C adalah Interferon, mungkin dalam kombinasi dengan Ribavirin, walaupun telah terbukti secara klinis bahwa efektivitasnya tidak melebihi 40%. Selain itu, tidak dapat disebut tersedia secara luas, karena kursus 12-36 bulan diperlukan, biaya yang berkisar 0,5-1 juta rubel, masing-masing. Rata-rata, perawatan satu pasien biaya 840 ribu rubel.

Dalam hal ini, Kementerian Kesehatan Federasi Rusia mengimplementasikan program khusus yang disebut pengobatan gratis. Dari 2007 hingga 2009 Di berbagai daerah di negara itu, pasien yang menderita hepatitis C kronis dibiayai. Namun, pada kenyataannya, karena banyaknya daftar prosedur birokrasi, hanya 10% pasien yang membutuhkan menerima kursus gratis. Dan sejak 2010, mereka mulai mengobati secara cuma-cuma hanya mereka yang secara simultan terinfeksi HCV dan HIV. Dengan demikian, mayoritas warga Federasi Rusia pada kenyataannya, perawatan tidak tersedia.

Adalah adil untuk mengatakan bahwa pada bulan Agustus 2016, sebuah program pembagian risiko diluncurkan, yang diawasi oleh ahli hepatologi utama dari Departemen Kesehatan, P.O. Bogomolov. Keunikan program ini adalah mengubah paradigma pelaksanaan kegiatan perdagangan oleh perusahaan farmasi. Artinya, obat untuk pasien dengan hepatitis C akan diperoleh melalui pembayaran yang ditangguhkan. Selain itu, biaya produksi penuh akan dibayarkan hanya jika setelah penggunaan obat, pasien benar-benar menjadi lebih baik.

Negosiasi sedang berlangsung pada skema kerja sama yang sama dengan beberapa perusahaan farmasi. Selain itu, menurut Bogomolov, tidak hanya dalam negeri, tetapi juga produsen asing menyatakan keinginan untuk berpartisipasi dalam proyek ini. Namun, merek tertentu belum disebutkan, dan belum diketahui kesulitan birokrasi apa yang harus dihadapi orang untuk berpartisipasi dalam program ini.

Obat baru

Tidak hanya prevalensi infeksi yang tinggi mendorong para ilmuwan untuk mengembangkan obat baru, tetapi juga kemanjuran yang rendah, biaya tinggi, dan banyak efek samping yang merupakan karakteristik terapi klasik dengan Interferon dan Ribavirin. Fokus utama penelitian adalah pengembangan obat yang secara langsung menghancurkan virus dan mengurangi replikasi tanpa efek samping hepatotoksik. Peran penting dimainkan oleh studi tentang struktur molekul virus untuk mengisolasi fragmen DNA utama yang merangsang pengembangan proses patologis.

Dalam perjalanan penelitian, inhibitor polimerase virus dan protein dikembangkan, yang menunjukkan efisiensi yang agak tinggi. Namun, sebagian besar dokter percaya bahwa obat ini tidak independen dan hanya efektif bila dikombinasikan dengan interferon. Namun, beberapa bentuk obat lanjut memungkinkan Anda untuk memodifikasi terapi antivirus, meninggalkan zat aktif hepatotoksik.

Jika nama obat diakhiri dengan “-previr”, maka itu termasuk ke dalam kelompok penghambat virus protease, jika “-buvir” - kemudian ke penghambat polimerase, dan jika “-asvir” - kemudian ke penghambat protein NS5A. Obat-obatan eksperimental, khususnya, pemblokir mikro-RNA virus (Miravirsen), termasuk dalam kelompok yang terpisah.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Perkembangan pertama yang berhasil di bidang pembuatan obat yang efektif untuk infeksi HCV adalah obat-obatan Telaprevir (Inviso) dan Boceprevir. Tindakan yang diarahkan obat-obatan ini, milik kelompok protease inhibitor, dikembangkan pada 2011. Selama tiga tahun, uji klinis dilakukan di Amerika Serikat dan Eropa, sebagai akibat dari mana efektivitas mereka didirikan.

Sampai munculnya Telaprevir dan Boceprevir, protease inhibitor BILN 206 dikembangkan pada tahun 2004. Penelitian telah menunjukkan bahwa zat ini selama dua hari mengurangi viral load sebanyak 100-1000 kali. Namun, obat itu tidak dijual karena kardiotoksisitasnya yang tinggi.

Sekarang Telaprevir (kursus 12 minggu) dan Boceprevir (kursus 24 minggu) diresepkan dalam bentuk pengobatan tiga langkah bersama, yang agak ditoleransi dengan baik oleh pasien. Konsep terapi tiga tahap berarti penerimaan simultan Telaprevir atau Boceprevir, Interferon dan Ribavirin. Dari efek samping mungkin ada sedikit gatal kulit dan gangguan kelainan rasa. Tercatat bahwa efektivitas obat-obatan ini meningkat secara signifikan dari 34% menjadi 81% jika pasien sebelumnya menggunakan Interferon dan Ribavirin. Tetapi sementara rata-rata efektivitas obat ini hanya 60%.

Telah ditetapkan bahwa Telaprevir berkontribusi terhadap akumulasi dalam bentuk virus mutagenik yang kebal terhadap tubuh. Meskipun dokter percaya bahwa mereka sudah terbentuk selama patogenesis hepatitis C. Jumlah mutagen adalah 0,2-2% dari semua sel virus.

Perkembangan yang lebih menarik dapat disebut Narlaprevir - obat yang dibuat oleh para ilmuwan Rusia pada tahun 2009. Segera setelah sintesis kompleks molekul yang stabil, uji klinis skala besar dimulai, dan hasil yang dapat diandalkan diperoleh pada tahun 2016. Ternyata setelah enam bulan di antara pasien dengan genotipe pertama infeksi HCV, tanggapan virologi persisten tercatat pada 89% pasien primer dan pada 70% pasien yang sudah menerima terapi Interferon. Hasil ini sangat penting, karena pengobatan dengan rejimen Interferon + Ribavirin menunjukkan tren positif masing-masing pada 59% dan 24% pasien.

Pengembangan Narlaprevir dilakukan bersamaan dengan Texas Institute of Liver, dan total 700 juta rubel dihabiskan untuk proyek ini, di mana 120 juta berasal dari dana anggaran. Diumumkan tentang pelepasan obat ini di pasar yang luas, dan pabrikan berjanji bahwa harganya akan beberapa kali lebih rendah daripada obat luar negeri. Ada bukti bahwa obat ini sekarang diproduksi di pabrik obat Yaroslavl dan dijual dengan nama dagang Arlansa.

Sofosbuvir

Arah lain di antara obat-obatan baru adalah Sofosbuvir, analog nukleotida yang dijual dengan nama dagang Sovaldi. Ini termasuk dalam daftar obat-obatan WHO yang paling penting, tetapi biayanya dapat disebut terlalu tinggi untuk orang biasa. Beberapa rejimen pengobatan dengan Sofosbuvir saat ini digunakan:

Percobaan klinis telah menunjukkan bahwa penggunaan Sofosbuvir dapat mengurangi durasi terapi interferon sebanyak 2-4 kali dan secara signifikan mengurangi jumlah efek samping.

Kekuatan produksi utama dilokalkan di India, dan di sini Sofosbuvir diproduksi di bawah selusin nama komersial yang berbeda. Pada saat yang sama, pada kenyataannya, mereka semua diproduksi di dua pabrik yang berlokasi di kota yang berbeda, dan tidak ada perbedaan mendasar antara fitur-fitur produksi. Tablet dari perusahaan atau pabrik pertama (Hetero Laboratories Limited) memiliki warna kuning cerah dengan tulisan "S14" dan "H" di bagian sisinya. Tablet dari perusahaan kedua (Natco Pharma Limited) dibuat dalam warna coklat dan memiliki tulisan "400". Itulah perbedaan keseluruhan, dan komposisi dan prinsip aksi farmakologis mereka adalah sama.

Yang terpenting, semua produk Sofosbuvir yang dijual adalah tablet yang sama buatan India. Mereka hanya didistribusikan dengan nama dan harga yang berbeda, dengan kata lain, ini adalah kursus pemasaran perantara. Oleh karena itu, tidak masuk akal untuk mengambil obat yang lebih mahal, mengingat bahwa itu sudah mahal. Di antara obat generik yang dijual (rekanan berkualitas tinggi), Anda dapat memperhatikan Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir, dll.

Sofosbuvir +...

Dari 2013 hingga saat ini, Sofosbuvir tetap menjadi salah satu komponen terpenting dari terapi bebas interferon. Karena itu, ia digunakan sebagai zat aktif utama ketika dikombinasikan dengan obat lain. Sebagai hasil dari sintesis beberapa komponen kimia, dibuat preparat dengan nama komersial berikut:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - inhibitor polimerase ini disetujui oleh FDA, yang bertanggung jawab untuk pemantauan dan kualitas obat-obatan AS, sebagai alat yang efektif tanpa terapi interferon untuk koreksi pasien dengan genotipe HCV apa pun. Orang tanpa sirosis diberikan kursus tiga bulan, yang efektivitasnya 100% dengan genotipe ke-2, ke-4 dan ke-6, dan juga 98% dengan sisanya. Pasien dengan sirosis kompensasi diresepkan kursus tiga bulan, yang efektivitasnya sesuai dengan hasil uji klinis adalah 83%. Jika Anda memberi orang obat selama 6 bulan, maka tanggapan virologi persisten dicapai pada 86% pasien. Mereka yang menderita sirosis tahap dekompensasi menunjukkan program Epclusa selama enam bulan bersama dengan Ribavirin, yang memungkinkan untuk menyembuhkan 94% pasien. Namun, perlu dicatat bahwa biaya obat di Amerika Serikat adalah $ 75.000;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) adalah obat ketiga yang disetujui WHO untuk pengobatan hepatitis C kronis, tetapi efektif hanya pada genotipe pertama. Sebagai hasil dari uji klinis, ditunjukkan bahwa efektivitas Harvoni adalah sama dalam mono-terapi, dan dengan pemberian simultan dengan Ribavirin. Efek virologi persisten diamati pada 99% pasien dengan degenerasi fibrotik hati dan pada 95% pasien dengan sirosis. Hingga 2015, obat Sovaldi dibeli di Georgia untuk program perawatan negara, di mana 20 ribu orang dari 160 ribu jatuh membutuhkan. Pada 2016, Kementerian Kesehatan Georgia memutuskan untuk membeli Harvoni, karena rejimen pengobatan semacam itu sedikit lebih murah dan lebih efisien. Generik Hepcinat LP dan Twinvir memiliki efek dan efek yang serupa.

Pertanyaan tentang kelayakan membeli obat generik sekarang terbuka. Mereka yang menerima perawatan mahal dengan obat-obatan asli di Jerman, Israel atau Amerika Serikat, berpendapat bahwa hanya itu yang dapat membantu. Orang dengan situasi keuangan yang lebih sederhana mengatakan bahwa tidak perlu membayar lebih, karena obat generik juga membantu untuk pulih. Oleh karena itu, perselisihan diselesaikan hanya secara finansial. Lagi pula, jika kursus tiga bulan Harvoni berharga $ 50.000, maka Twinvir yang sama akan berharga $ 2.100.

Namun, ketika membeli analog, sangat penting untuk tidak menemukan yang palsu. Produksi generik resmi dengan waralaba berlisensi hanya terletak di India. Kualitas analog yang diproduksi di Cina atau Mesir masih diragukan.

Harga yang sangat tinggi untuk obat-obatan seperti Harvoni, Telaprevir dan produsen lain menjelaskan dengan cara ini: "masih lebih murah dan lebih aman daripada transplantasi". Artinya, biaya semacam itu dibuat secara komersial dan tidak terkait dengan kesulitan teknologi pembuatan obat.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Selain obat-obatan kombinasi, yang terdiri dari Sofosbuvir, pasien dapat menggunakan obat secara terpisah, misalnya, Sofosbuvir dengan Daclatasvir atau Simeprevir. Kombinasi Sofosbuvir + Ledipasvir tidak lagi dilihat sebagai kombinasi dari dua obat terpisah karena pelepasan Harvoni dan obat generik.

Adapun Daclatasvir dan Simeprevir, keduanya dirilis pada 2015 sebagai tambahan Sofosbuvir untuk meningkatkan efektivitasnya. Namun, kehadiran komponen-komponen ini hanya meningkatkan biaya terapi umum sebesar $ 66.000, dan sebagai hasilnya, berjumlah $ 170.000 (pada tahun 2015, Amerika Serikat). Preferensi untuk satu atau jenis terapi lain diberikan tergantung pada riwayat individu dan keadaan pasien saat ini. Sekarang dokter menawarkan rejimen pengobatan seperti itu:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Harga: Perkiraan harga di awal 2013 adalah $ 4000 per paket (tarif bulanan).

Komposisi:

bahan aktif: boceprivir;
1 kapsul mengandung 200 mg boceprevir;
mikrokristalin selulosa, laktosa, pati pregelatinized, natrium croscarmellose, natrium lauril sulfat, magnesium stearat.
Kapsul: tutupnya mengandung oksida besi merah (E 172), oksida besi kuning (E 172), titanium dioksida, perumahan gelatin: mengandung oksida besi kuning (E 172), titanium dioksida, gelatin.

Bentuk Dosis
Kapsul

Kelompok farmakoterapi
Antivirus untuk penggunaan sistemik. Inhibitor protease.

Kode ATC J05A E12.

Karakteristik klinis.

Indikasi untuk digunakan

VICTRELIS ® (Boceprevir) diindikasikan untuk pengobatan hepatitis C kronis dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin, pada pasien dewasa (18 tahun dan lebih tua) dengan genotipe pertama dari virus dan penyakit hati kompensasi, termasuk sirosis hati yang belum pernah menerima pengobatan atau mereka yang belum pernah menerima pengobatan atau mereka yang belum pernah menerima pengobatan. menanggapi terapi interferon dan ribavirin sebelumnya. VICTRELIS ® tidak boleh digunakan sebagai monoterapi, tetapi hanya dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin.

• sensitivitas terhadap zat aktif atau eksipien obat apa pun.

• Penggunaan kombinasi dengan obat-obatan, pembersihan yang sangat tergantung pada CYP3A4 / 5 dan dengan konsentrasi tinggi dalam plasma yang mengikat fenomena berat dan / atau mengancam jiwa: midazolam dan triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrin, halofantrine, penghambat tirosin kinase, simvastatin, turunan lovastatin dan ergot.

Dosis dan pemberian.

Pengobatan dengan Viktrelis harus dilakukan oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan hepatitis C.

VICTRELIS ® digunakan dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin. Dosis

VICTRELIS ® adalah 800 mg (empat kapsul 200 mg) tiga kali sehari (setiap 7-9 jam) dengan makanan. Dosis mungkin berbeda untuk kelompok pasien yang berbeda, misalnya, pasien dengan sirosis hati.

Dosis maksimum adalah 2.400 mg.

Mengambil obat tanpa makanan dapat menyebabkan penurunan efektivitasnya.

Skema penggunaan VICTRELIS ® sebagai bagian dari terapi kombinasi pada pasien tanpa sirosis hati yang sebelumnya tidak menerima pengobatan, sebagian merespons atau kambuh selama perawatan sebelumnya dengan interferon dan ribavirin.

• Inisiasi terapi dengan peginterferon alfa dan ribavirin selama 4 minggu (minggu 1-4 pengobatan).

• Menambahkan VICTRELIS ® 800 mg (empat kapsul 200 mg) tiga kali sehari (setiap 7-9 jam)

bersama-sama peginterferon rejimen alfa dan ribavirin setelah 4 minggu pengobatan. Berdasarkan respons pasien terhadap pengobatan (hilangnya HCV-RNA dan pada minggu ke 8, 12 dan 24), lama pengobatan ditentukan (lihat Tabel 1).

Tabel 1. Penentuan durasi pengobatan

Jika tingkat HCV-RNA pasien pada minggu ke 12 lebih besar atau sama dengan 100 IU / ml atau terdeteksi pada minggu ke 24, pengobatan harus diselesaikan.

Tingkat HCV-RNA plasma diukur menggunakan penganalisa Roche COBAS ® TaqMan ®.

dengan batas kuantifikasi yang lebih rendah dari 25 IU / ml.

Semua pasien dengan sirosis dan pasien dengan respons nol

Durasi terapi yang direkomendasikan adalah 48 minggu: 4 minggu terapi dengan peginterferon alfa dan ribavirin + 44 minggu terapi dengan peginterferon alpha, ribavirin dan Victrelos (lihat aturan untuk menghentikan terapi, tabel 1). Terapi peginterferon alfa, ribavirin dan Victreis setelah 4 minggu pertama terapi dengan peginterferon alfa dan ribavirin harus bertahan setidaknya 32 minggu. Jika risiko efek samping dari Victralis meningkat (lebih sering - anemia) dan jika pasien tidak mentolerir terapi, perlu dipertimbangkan kemungkinan hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin selama 12 minggu terakhir pengobatan. Jika seorang pasien melewatkan satu dosis dan kurang dari 2 jam tetap sampai dosis berikutnya, dosis yang terlewat harus dibatalkan. Jika pasien melewatkan satu dosis dan lebih dari 2 jam tersisa sebelum dosis berikutnya, dosis yang terlewat harus diambil dengan makanan dan rejimen yang biasa harus dipulihkan.

Mengurangi dosis Victralis tidak dianjurkan. Jika pasien mengalami reaksi merugikan yang serius terkait dengan peginterferon alfa dan / atau ribavirin, dosis obat ini harus dikurangi (lihat petunjuk penggunaan medis obat ini). Victralis tidak boleh diberikan jika peginterferon alfa dan ribavirin tidak dikonsumsi.

Kelompok pasien khusus

Pasien dengan insufisiensi ginjal dan / atau hati dari setiap tingkat keparahan tidak perlu penyesuaian dosis. Victrelos tidak diteliti pada pasien dengan sirosis dekompensasi.

Gbr.1 Terapi pada pasien dewasa yang sebelumnya tidak diobati tanpa sirosis

Gambar.2 Terapi pada pasien dewasa yang terapi sebelumnya tidak efektif

Gambar 3. Terapi, ditentukan oleh tanggapan virologi, pada yang tidak menanggapi dan semua pasien dengan sirosis

Reaksi merugikan yang paling umum terhadap pengobatan kombinasi dengan Viktralis dan peginterferon alpha dan ribavirin adalah kelemahan, anemia, mual, sakit kepala. Penyebab penurunan dosis yang paling umum adalah anemia, yang lebih umum pada pasien yang menggunakan Victralis dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b dan ribavirin dibandingkan pada mereka yang menggunakan peginterferon alfa-2b dan ribavirin secara terpisah. Efek samping yang tercantum dalam Tabel 2 dapat diklasifikasikan ke dalam kategori berikut berdasarkan frekuensi: sangat sering (≥ 1/10), sering (≥ 1/100 hingga ® untuk kesuburan, yang terbalik.

Studi tentang penggunaan Victrelos pada wanita hamil belum dilakukan, sehingga obat ini dikontraindikasikan selama kehamilan. Wanita usia reproduksi selama penggunaan obat harus menggunakan kontrasepsi yang efektif.

Boceprevir diekskresikan ke dalam ASI, oleh karena itu, tidak mungkin untuk mengecualikan risiko efek obat pada bayi baru lahir dan bayi. Karena kemungkinan reaksi buruk pada bayi, menyusui harus dihentikan sebelum pengobatan.

Keamanan dan kemanjuran boceprevir pada anak-anak belum ditetapkan.

Fitur aplikasi

Terapi peginterferon alfa dan ribavirin dapat menyebabkan anemia selama minggu ke-4 pengobatan. Penambahan terapi ganda dengan Viktralis dikaitkan dengan penurunan tambahan konsentrasi hemoglobin hingga 1 g / dl pada minggu ke-8. Jadi, sebelum memulai perawatan, pada minggu ke-4 dan ke-8 dan di masa mendatang, perlu untuk memantau tes darah dengan cermat. Jika konsentrasi hemoglobin serum di bawah 10 g / dl (atau 6,2 mmol / l), anemia harus disesuaikan.

Memeriksa pengurangan dosis dan / atau penangguhan penerimaan ribavirin diberikan dalam instruksi untuk ribavirin.

Penambahan terapi Victreis juga dapat menyebabkan neutropenia, yang keparahannya lebih besar dibandingkan dengan penggunaan peginterferon alfa-2b dan ribavirin. Frekuensi lebih besar dari infeksi yang mengancam jiwa diamati dengan Victreis daripada pada kelompok kontrol. Kontrol jumlah neutrofil harus dilakukan pada awal terapi dan secara teratur dalam proses terapi. Dianjurkan penilaian cepat dan pengobatan infeksi.

Jumlah trombosit ketika mengambil VICTRELIS ® juga cenderung menurun dibandingkan dengan pasien yang menggunakan dosis ganda obat. Perubahan lain dalam parameter laboratorium terkait dengan peningkatan trigliserida darah, asam urat, dan kolesterol total pasien.

Penggunaan gabungan peginterferon alfa-2a dibandingkan dengan peginterferon alfa-2b

Kombinasi Victralis dan peginterferon alfa-2a dikaitkan dengan insiden neutropenia dan infeksi yang lebih tinggi.

Obat-obatan yang mengandung Drospirenone

Perhatian harus dilakukan pada pasien yang menggunakan obat yang mengandung drospirenone, serta pada pasien yang menggunakan diuretik hemat kalium, karena terjadinya hiperkalemia. Untuk mencegah hal ini, perlu dipertimbangkan penggunaan alat kontrasepsi lain.

Aplikasi untuk pasien dengan respons nol

Berdasarkan data dari analisis retrospektif yang dilakukan pada minggu ke 4 pada pasien yang menggunakan peginterferon alfa-2b dan ribavirin, dibandingkan dengan baseline, pasien dengan respons nol mungkin memiliki beberapa reaksi positif ketika ditambahkan ke terapi VICTRELIS ®.

Monoterapi dengan HCV protease inhibitor

Berdasarkan hasil studi klinis, penggunaan Victreis tidak mungkin tanpa terapi kombinasi virus hepatitis C melalui kemungkinan yang tinggi untuk meningkatkan resistensi. Tidak diketahui apa efek pengobatan Victrelis terhadap aktivitas HCV protease inhibitor yang diperkenalkan setelahnya, termasuk terapi berulang dengan Vikrelis.

Gunakan untuk pasien dengan infeksi HIV

Keamanan dan kemanjuran Victralis sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin untuk pengobatan hepatitis C genotipe 1 kronis belum terbukti pada pasien dengan infeksi HIV dan HCV. Penelitian klinis sedang berlangsung.

Gunakan untuk pasien dengan virus hepatitis B

Gunakan untuk pasien dengan transplantasi organ.

Gunakan untuk pasien dengan virus hepatitis C genotipe lain

Ada bukti risiko memperpanjang interval QT.

Gunakan untuk pasien dengan kelainan herediter yang jarang

Pasien dengan kelainan herediter yang jarang dalam bentuk intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase, malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh menggunakan obat ini.

Pasien lanjut usia

Jumlah pasien di atas 65 tahun yang dimasukkan dalam studi klinis VICTRELIS ® tidak cukup untuk menentukan perbedaan dalam dosis. Pengalaman menunjukkan tidak adanya perbedaan yang signifikan secara klinis antara respons pasien lanjut usia dan pasien muda.

Kemampuan untuk mempengaruhi laju reaksi saat mengemudi transportasi motor atau mekanisme lainnya

Reaksi tertentu ketika menggunakan Victelis dalam kombinasi dengan interferon alfa pegilasi dan ribavirin dapat mempengaruhi laju reaksi. Respons individu terhadap VICTRELIS ® dalam kombinasi dengan interferon alfa pegilasi dan ribavirin dapat berfluktuasi. Pasien harus diberi tahu tentang kasus-kasus kelemahan dan pusing (lihat "Efek samping"). Untuk informasi lebih lanjut tentang interferon alfa pegilasi dan ribavirin, lihat instruksi masing-masing.

Interaksi dengan obat lain dan jenis interaksi lainnya

Victrelos adalah penghambat CYP3A4 / 5 yang kuat. Obat-obatan yang awalnya dimetabolisme oleh CYP3A4 / 5 dapat memiliki efek yang lebih besar ketika mengambil VICTRELIS ®, yang dapat meningkatkan atau memperpanjang efek terapi dan efek samping (lihat tabel 3). Victralis tidak menghambat atau menginduksi enzim CYP450 lainnya. Sebagian obat dimetabolisme oleh enzim CYP3A4 / 5. Kombinasi penggunaan VICTRELIS ® dengan obat-obatan yang menginduksi atau menghambat CYP3A4 / 5 dapat meningkatkan atau melemahkan efek Victreis.

Victelis dalam kombinasi dengan pegylated interferon alpha dan ribavirin dikontraindikasikan ketika digunakan bersama dengan obat-obatan yang pembersihannya tergantung pada CYP3A4 / 5, dan dengan konsentrasi plasma yang meningkat yang mengikat kondisi berat dan / atau mengancam jiwa, ini adalah: midazolam oral, amiodarone, astemizol, bepridil, pimozide, propafenone, quinidine, dan turunan ergot (dihydroergotamine, ergonovin, ergotamine, methylmergonin).

Data untuk interaksi farmakokinetik

Produk obat untuk tujuan terapeutik

Interaksi *

Rekomendasi untuk penerimaan lokal

Ketoconazole

(ketoconazole 400 mg 2 kali sehari + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir C_maks ↑ 41%

boceprevir C_min tidak diterapkan

Kombinasi Victralis dan ketoconazole (atau agen antijamur lainnya) diresepkan dengan sangat hati-hati.

Inhibitor Terbalik Nukleosida

Tenofovir

(Tenofovir 300 mg sekali sehari + Victelis 800 mg 3 kali sehari)

boceprevir AUC ↔ 8% **

boceprevir C_maks ↔ 5%

boceprevir C_min ↔ 8%

Tenofovir AUC ↔ 5%

tenofovir C_maks ↑ 32%

Untuk Victralis dan Tenofovir, penyesuaian dosis tidak diperlukan.

Non-nukleosida dalam transkripsi yang terlalu banyak

Efavirenz

(efavirenz 600 mg sekali + viclis 800 mg 3 kali sehari)

boceprevir AUC ↔ 19% **

boceprevir C_maks ↔ 8%

boceprevir C_min ↓ 44%

efavirenz AUC 20%

efavirenz C_maks ↔ 11%

Konsentrasi Victrelis dalam plasma sebelum dosis berikutnya dikurangi ketika diminum dengan efavirenz. Hasil klinis dari penurunan ini belum dievaluasi secara langsung.

Ritonavir

(ritonavir 100 mg sekali + viclis 400 mg 3 kali sehari)

boceprevir AUC ↔ 19%

boceprevir C_maks ↓ 27%

boceprevir C_min ↔ 4%

Tidak ada data mengenai penggunaan ritonavir dalam kombinasi dengan protease inhibitor. Untuk Victralis dan ritonavir, penyesuaian dosis tidak diperlukan.

Drospirenone / Ethinyl Estradiol

(Drospirenone 3 mg sekali + etinil estradiol 0,02 mg sekali + Victreis 800 mg 3 kali sehari)

Drospirenone AUC ↑ 99%

Drospirenone C_maks ↑ 57%

etinilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenone adalah inhibitor CYP3A4 / 5)

Pasien harus berhati-hati dengan kondisi yang dapat menyebabkan hiperkalemia atau pasien yang menggunakan diuretik hemat kalium. Pertimbangan harus diberikan untuk menggunakan kontrasepsi lain.

Midazolam (oral)

(4 mg sekali oral + vikrelis 800 mg 3 kali sehari)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_maks ↑ 177%

Penggunaan kombinasi dengan kontraindikasi Viktralis

* Interaksi Victrelis dengan obat lain (perubahan estimasi rata-rata rasio Victreis dalam kombinasi dengan obat yang diambil pada waktu yang sama / Victreis secara terpisah): ↓ - penurunan penilaian rata-rata rasio>> 20%; ↑ - peningkatan estimasi rata-rata rasio> 25%; no effect (↔) - penurunan estimasi rata-rata rasio ≤ 20% atau peningkatan estimasi rata-rata rasio ≤ 25%.

‡ Dalam studi kohort dengan terapi kombinasi, area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC) adalah 200 mg dan 400 mg.

Sifat farmakologis

Victrelos adalah penghambat protease virus hepatitis C (HCV) NS3. Secara kovalen, tetapi mengikat kembali ke serine aktif (Ser139) NS3 protease menggunakan kelompok fungsional (alpha) -ketoamide, menghambat replikasi virus dalam sel inang yang terinfeksi HCV. Aktivitas antivirus dalam kultur sel dalam sampel biokimiawi mengevaluasi aktivitas antivirus dari botsprevir yang relatif lambat mengikat penghambat NS3 protease dalam sistem replikasi HCV. Dalam uji kultur sel 72 jam, nilai konsentrasi penghambatan IC50 dan IC90 untuk boceprevir masing-masing sekitar 200 nM dan 400 nM. Mengurangi jumlah replika RNA adalah prioritas tinggi dalam waktu perawatan. Pengobatan dengan IC90 selama 72 jam menghasilkan penurunan 1 log pada tingkat replika RNA. Kelanjutan pengobatan pada hari ke 15 menghasilkan penurunan 2 log pada tingkat replika RNA. Evaluasi berbagai kombinasi boceprevir dan interferon alfa-2b, yang memberikan 90% penghambatan replika RNA, menunjukkan efek tambahan; bukti interaksi atau antagonisme ditemukan.

Resistensi kemenangan ditentukan dalam sampel biokimia dan replika. Efek Victrelis berkurang (2-10 kali) oleh mutan-mutan asam amino resisten utama berikut yang terkait dengan resistensi (RAV): V36M, T54A, R155K dan V170A. Hilangnya efisiensi (lebih dari 50 kali) diamati dengan mutan asam amino yang terkait dengan resistensi: A156T. Replika yang membawa mutan A156T kurang layak daripada replika yang dibawa RAV lainnya. Peningkatan ganda dalam resistansi untuk RAV ganda kira-kira sama dengan produk dari indikator resistansi RAV individu. Analisis gabungan dari pasien yang sebelumnya tidak dirawat dan pasien yang pengobatan sebelumnya ternyata tidak efektif, yang selama 4 minggu menerima peginterferon alfa-2b dan ribavirin, setelah itu mereka juga diberikan Victralis. 800 mg 3 kali sehari dalam studi fase III menunjukkan bahwa 15% pasien memiliki RAV, yang tidak dalam baseline. Analisis sampel menunjukkan bahwa 53% pasien yang menggunakan Viktralis yang belum mencapai tanggapan virologi bertahan memiliki RAV, yang tidak dalam baseline. Pengganti asam amino V36M (61%), R155K (68%) pada pasien yang terinfeksi virus genotipe 1a dan T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) dan V170A (32%) paling sering terdeteksi pada pasien ini pada pasien yang terinfeksi virus genotipe 1b. Pada pasien yang memakai Victelis, sensitivitas interferon (sebagaimana ditentukan oleh penurunan viral load ≥ 1-log10 pada minggu ke 4 pengobatan) dikaitkan dengan deteksi jumlah RAV yang lebih kecil, dan di antara pasien ini RAV memiliki 6%, dan di antara pasien dengan penurunan viral load pada minggu ke-4 perawatan

Boseprevir diserap setelah pemberian dengan rata-rata Tmax 2 jam. Keadaan tunak AUC, Cmax dan Cmin tidak meningkat sepenuhnya dalam proporsi terhadap dosis, dan tingkat interaksi individu tumpang tindih secara signifikan pada 800 mg dan 1200 mg, menunjukkan lebih sedikit penyerapan pada dosis yang lebih tinggi. Akumulasi minimal dan keadaan mapan farmakokinetik tercapai setelah sekitar 1 hari minum obat 3 kali sehari.Para sukarelawan sehat yang menerima boceprevir hanya 800 mg 3 kali sehari, efek obat ini ditandai dengan indikator berikut: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Hasil penelitian farmakokinetik adalah sama untuk sukarelawan sehat dan pasien yang terinfeksi HCV.

Ketersediaan hayati absolut Victreis belum diteliti.

Victrilis harus digunakan dengan makanan. Dengan asupan 800 mg ini 3 kali sehari, makanan meningkatkan pajanan boceprevir hingga 60% dibandingkan dengan puasa. Ketersediaan hayati boceprevir serupa terlepas dari jenis makanan (misalnya, tinggi atau rendah lemak), dan apakah obat itu diambil 5 menit sebelum makan, selama makan, atau segera setelah makan.

Boceprevir memiliki volume distribusi rata-rata (Vd / F) sekitar 772 liter ketika mencapai konsentrasi kesetimbangan. Setelah meminum satu dosis obat, 800 mg ikatan dengan protein plasma adalah sekitar 75%. Boseprevir mengambil dalam bentuk campuran diastereomer sekitar dua bagian yang sama, yang dengan cepat hidup berdampingan dalam plasma darah. Rasio diastereomer adalah 2: 1, dengan diastereomer dominan aktif secara farmakologis, dan diastereomer lain tidak aktif.

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa botsprevir terutama dimetabolisme dengan Alda-keto-reductase menjadi metabolit dengan keton yang berkurang yang tidak aktif terhadap virus hepatitis C. Setelah pemberian oral boceprevir 800 mg dengan label 14C, metabolit yang paling bersirkulasi dalam darah adalah campuran metabolit diastereomerik dengan keton tereduksi, paparannya yang melebihi paparan boceprevir sekitar 4 kali.

Boseprevir dilepaskan dari plasma dengan waktu paruh rata-rata (t ½) sekitar 3,4 jam. Total clearance rata-rata (CL / F) boceprevir dari tubuh adalah sekitar 161 l / jam. Setelah pemberian oral boceprevir berlabel 14C 800 mg, sekitar 79% dari dosis diekskresikan dengan tinja dan 9% dengan urin. Data ini menunjukkan bahwa boceprevir disekresi terutama melalui hati.

Sifat fisik dan kimia dasar: bubuk putih atau hampir putih dalam kapsul ukuran "0", yang terdiri dari tubuh kekuningan (dari-putih) dengan kode buram dari ID obat "314", diterapkan dalam cat merah, dan topi cokelat kekuningan dengan logo, diaplikasikan dalam cat merah.

Simpan pada suhu 2 hingga 8 ° C dari jangkauan anak-anak. Penyimpanan dimungkinkan pada suhu tidak lebih tinggi dari 30 ° C, tetapi hanya selama 3 bulan.

336 kapsul (12 kapsul dalam blister, 7 blister di kotak dalam, 4 kotak dalam di kotak luar No. 1).

Pabrikan "dalam jumlah besar": Schering-Plough (Singapura) PTE Ltd, Singapura / Schering-Plough (Singapura) PTE Ltd, Singapura.

Pengemasan sekunder, pengujian dan pelepasan seri: Schering-Plough Labo NV, Belgia / Schering-Plough Labo NV, Belgia.

Pengujian Alternatif: Merck Sharp & Dome B.V., Belanda / Merck Sharp Dohme BV, Belanda Location.70 Tuas West Drive, 638414 Singapura / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapura. Industrial Park 30, Heist-op-den-Berg, Antwerp, B-2220, Belgia.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgia Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Belanda / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Belanda.

Telaprevir (Telaprevir)

Konten

Rumus struktural

Nama Rusia

Nama substansi latin Telaprevir

Nama kimia

Rumus kotor

Kelompok zat farmakologis Telaprevir

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Karakteristik zat Telaprevir

Penghambat NS3 / 4A dari protease virus hepatitis C. Telaprevir adalah bubuk putih hingga hampir putih, kelarutan dalam air adalah 0,0047 mg / ml. Berat molekul 679,85.

Farmakologi

Telaprevir adalah penghambat serine NS3 / 4A protease dari virus hepatitis C, yang diperlukan untuk replikasi virus.

Aktivitas telaprevir melawan virus hepatitis C (HCV) (studi in vitro)

Saat menggunakan metode penilaian biologis subtipe HCV 1B nilai IC₅₀ sehubungan dengan HCV tipe liar adalah 0,354 μM, yang sebanding dengan nilai IC₅₀ dalam kaitannya dengan virus subtipe 1A, yang berjumlah 0,28 μm.

Varian HCV yang terkait dengan tidak adanya tanggapan virologi terhadap terapi atau dengan kambuhan diidentifikasi dengan metode penilaian replikasi biologis - mutagenesis yang diarahkan pada lokasi. Varian V36A / M, T54A / S, R155K / T, dan A156S memberikan lebih sedikit resistansi terhadap telaprevir in vitro (peningkatan IC 3–25 kali lipat₅₀ telaprevir), dan varian A156V / T dan V36M + R155K dikaitkan dengan tingkat resistansi telaprevir yang lebih tinggi (> peningkatan IC 25 kali lipat dalam IC).₅₀ telaprevir). Varian replika yang dibuat menggunakan urutan yang berasal dari bahan pasien menunjukkan hasil yang serupa.

Secara in vitro, kemampuan untuk mereplikasi varian yang resistan terhadap telaproresistance kurang dari kemampuan untuk mereplikasi varian tersebut ketika menganalisis virus tipe liar.

Cross-resistance (perlawanan)

Varian yang resistan terhadap telaprevir dianalisis untuk resistansi silang pada anggota kelas protease inhibitor dalam sistem replikasi HCV. Replikasi dengan substitusi tunggal pada posisi 155 atau 156 dan varian ganda dengan substitusi pada residu 36 dan 155 menunjukkan resistansi silang terhadap semua protease inhibitor dengan berbagai sensitivitas yang digunakan dalam percobaan. Semua varian yang resistan terhadap telaprevir yang diteliti tetap benar-benar peka terhadap interferon alfa, ribavirin, dan nukleosida dan penghambat non-nukleosida HCV polimerase dalam sistem replika. Tidak ada data klinis tentang pengobatan ulang pasien yang memiliki pengobatan yang tidak efektif berdasarkan protease inhibitor HCV NS3 / 4A, seperti telaprevir, dan saat ini tidak ada data klinis yang menunjukkan kelayakan melakukan kembali terapi telaprevir.

Evaluasi EKG. Efek telaprevir dengan dosis 750 dan 1875 mg per interval QTc dievaluasi dalam uji klinis komprehensif dari interval QT (double-blind, disimulasikan ganda, acak, plasebo, dan dikontrol aktif (moxifloxacin 400 mg) studi cross-sectional empat periode) pada 44 orang. Dalam sebuah penelitian dengan kemampuan yang terbukti untuk mendeteksi efek kecil, batas atas CI satu sisi 95% untuk interval QTc terkoreksi plasebo terbesar untuk koreksi menggunakan rumus Fridericia (QTcF) di bawah nilai ambang batas 10 ms. Dosis 1875 mg cukup untuk menyajikan skenario klinis paparan tinggi.

Farmakokinetik telaprevir dipelajari pada sukarelawan dewasa yang sehat dan pasien dengan infeksi virus hepatitis C kronis.Telaprevir diberikan secara oral selama makan dengan dosis 3 tab. 375 mg (total 1125 mg) dua kali sehari selama 12 minggu, dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin. Konsentrasi darah telaprevir lebih tinggi bila dipakai bersamaan dengan peginterferon alfa dan ribavirin dibandingkan dengan telaprevir saja. Konsentrasi telaprevir sama dengan ketika dipakai bersamaan dengan peginterferon alfa-2a dan ribavirin, dan secara bersamaan diambil dengan peginterferon alfa-2b dan ribavirin.

Ketika dicerna, telaprevir kemungkinan besar diserap di usus kecil. Tidak ada data penyerapan di usus besar. C_maks Telaprevir plasma dicapai dalam 4-5 jam. Penelitian in vitro pada sel Caco-2 manusia menunjukkan bahwa telaprevir adalah substrat P-gp.

AUC _0-24 Telaprevir dalam keadaan keseimbangan adalah sama, terlepas dari apakah dosis harian 2250 mg dipakai dalam tiga (750 mg setiap 8 jam) atau dua (1250 mg 2 kali sehari). Konsentrasi telaprevir meningkat 20% dengan asupan simultan dengan makanan berkalori tinggi tinggi lemak (56 g lemak, 928 kkal) dibandingkan dengan konsumsi simultan konten kalori standar (21 g lemak, 561 kkal).

Telaprevir harus dikonsumsi bersamaan dengan makan, karena saat memakai telaprevir dengan perut kosong, AUC menurun 73%, 26% - saat mengambilnya dengan makanan rendah kalori dengan kadar protein tinggi (9 g lemak, 260 kkal) dan sebesar 39% - sementara mengambilnya dengan makanan rendah kalori dengan kadar lemak rendah (3, 6 g lemak, 249 kkal) dibandingkan dengan konsumsi simultan makanan kalori normal.

Telaprevir terikat 59-76% pada protein plasma, terutama alfa₁-glikoprotein asam dan albumin. Setelah konsumsi jelas V_d adalah 252 liter dengan variabilitas individu 72,2%.

Telaprevir dimetabolisme secara luas di hati melalui hidrolisis, oksidasi dan reduksi. Metabolitnya yang banyak telah ditemukan dalam tinja, plasma darah dan urin. Ketika dicoba, metabolit utama telaprevir adalah R-diastereomer telaprevir, yang 30 kali lebih aktif dibandingkan dengan telaprevir, asam pirazinat, dan metabolit telaprevir yang tidak aktif, yang dikurangi dengan ikatan alpha-ketoamide.

Penelitian in vitro menggunakan isoform sitokrom P450 (CYP) rekombinan manusia telah menunjukkan bahwa isoenzim CYP3A4 adalah isoform CYP utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme yang dimediasi oleh telaprevir CYP.

Penelitian in vitro menggunakan aldoketoreduktase rekombinan telah menunjukkan bahwa ini dan, mungkin, reduktase lain juga bertanggung jawab untuk metabolisme telaprevir. Enzim proteolitik lain juga terlibat dalam hidrolisis telaprevir. Penelitian yang menggunakan sistem isoenzim CYP manusia rekombinan telah menunjukkan bahwa telaprevir adalah penghambat isoenzim CYP3A4. Tidak ada bukti penghambatan isoenzim CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2D6 in vitro oleh telaprevir. In vitro, tidak ada induksi tepravir dari CYP1A2, CYP2B6, CYP2C dan CYP3A isoenzim yang terdeteksi. Namun, berdasarkan hasil studi klinis interaksi obat, induksi enzim metabolik dengan telaprevir tidak dapat dikecualikan.

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa telaprevir bukan penghambat UGT1A9 atau UGT2B7. Studi in vitro rekombinan UGT1A3 telah menunjukkan bahwa telaprevir dapat menghambat enzim ini. Signifikansi klinis dari fenomena ini tidak jelas, karena pemberian bersama telaprevir dengan buprenorfin dosis tunggal, substrat parsial UGT1A3, dan sukarelawan dewasa yang sehat tidak mengarah pada peningkatan paparan sistemik terhadap buprenorfin. Secara in vitro, tidak ada penghambatan telaprevir dari alkohol dehidrogenase yang terdeteksi.

Mengangkut protein. Menurut penelitian in vitro, telaprevir adalah penghambat pembawa polipeptida anion organik - OATP1 B 1 dan OATP2 B 1.

Penghambatan in vitro pembawa kation organik (OCT) OCT2, atau pembawa anion organik (OAT) OAT1, tidak diamati oleh telaprevir.

Telaprevir adalah inhibitor in vitro lemah dari keluarga protein MATE (multidrug dan toksin), MATE1 dan MATE2K, yang bertanggung jawab untuk resistensi multidrug dan eliminasi toksin dari sel, dengan IC₅₀ 28,3 dan 32,5 μM, masing-masing. Signifikansi klinis dari efek ini saat ini tidak diketahui.

Setelah pemberian oral dosis tunggal 750 mg telaprevir berlabel 14 C pada sukarelawan sehat, 90% dari total radioaktivitas terdeteksi dalam tinja, urin, dan di udara yang dihembuskan selama 96 jam. Nilai rata-rata dari dosis radioaktif yang diberikan pada tinja adalah 82%, pada saat dihembuskan. udara - 9% dan urin - 1%. Rasio telaprevir 14 C berlabel tidak berubah dan VRT-127394 dalam radioaktivitas yang ditemukan dalam tinja masing-masing adalah 31,8 dan 18,7%.

Setelah tertelan, total clearance yang jelas adalah 32,4 liter dengan variabilitas individu 27,2%. Rata-rata t_1/2 setelah pemberian oral dosis tunggal 750 mg telaprevir adalah 4–4,7 jam.

Konsentrasi telaprevir meningkat lebih dari proporsional ke dosis setelah dosis oral tunggal dalam kisaran 375 hingga 1875 mg dengan makanan, mungkin karena kejenuhan jalur metabolisme atau pelepasan protein transpor.

Kelompok pasien khusus

Anak-anak Saat ini, data tentang penggunaan telaprevir pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun tidak tersedia.

Ggn fungsi ginjal. Farmakokinetik telaprevir dipelajari pada sukarelawan HCV-negatif dengan gangguan fungsi ginjal yang parah (kreatinin Cl kurang dari 30 ml / menit) setelah memakai dosis tunggal 750 mg. Rata-rata C_maks dan AUC telaprevir lebih tinggi masing-masing sebesar 10 dan 21%, dibandingkan dengan indikator yang sama pada sukarelawan sehat.

Disfungsi hati. Telaprevir terutama dimetabolisme di hati. C_ss Telaprevir berkurang 15% pada pasien dengan disfungsi hati ringan (grade A, 5-6 poin pada skala Child-Pugh) dibandingkan dengan sukarelawan sehat.

C_ss Telaprevir berkurang 46% pada pasien dengan gangguan fungsi hati dengan tingkat keparahan sedang (grade B, 7-9 poin pada skala Child-Pugh) dibandingkan dengan sukarelawan sehat.

Paul Penyesuaian dosis tergantung pada jenis kelamin pasien tidak diperlukan.

Ras Data analisis farmakokinetik menunjukkan bahwa ras tidak mempengaruhi konsentrasi telaprevir dalam darah.

Pasien lanjut usia. Saat ini, tidak ada data yang cukup tentang kemanjuran dan keamanan penggunaan telaprevir pada pasien yang berusia di atas 65 tahun.

Aplikasi dalam geriatrik. Analisis farmakokinetik populasi pada pasien yang terinfeksi virus hepatitis C menunjukkan bahwa pada kelompok usia yang diteliti (19-70 tahun, 35 pasien berusia 65 tahun ke atas), usia tersebut tidak memiliki efek klinis yang signifikan terhadap pajanan telaprevir.

Penggunaan zat Telaprevir

Pengobatan hepatitis C genotipe 1 kronis pada pasien dewasa dengan penyakit hati kompensasi (termasuk sirosis hati) dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin: sebelumnya tidak diobati dengan terapi antivirus terhadap virus hepatitis C; sebelumnya diobati dengan interferon alfa (normal atau peginterferon) sendiri atau dalam kombinasi dengan ribavirin, termasuk memiliki respons relaps atau parsial sebelumnya terhadap terapi atau tidak memiliki respons terhadap terapi.

Telaprevir tidak dapat digunakan sebagai monoterapi baik dengan peginterferon alpha saja atau dengan ribavirin saja.

Kontraindikasi

Hipersensitif; Keamanan dan kemanjuran telaprevir pada pasien di bawah 18 dan di atas 65 tahun saat ini tidak ditetapkan, sehingga telaprevir tidak boleh digunakan dalam kelompok pasien ini sampai data tambahan diperoleh; Telaprevir tidak boleh dipakai bersamaan dengan obat-obatan, izinnya tergantung pada aktivitas isoenzim CYP3A dan peningkatan konsentrasi plasma yang disertai dengan fenomena serius dan / atau mengancam jiwa (yaitu, memiliki indeks terapi yang sempit); Telaprevir tidak boleh dipakai bersamaan dengan agen antiaritmia dari IA, IC atau Kelas III, dengan pengecualian lidokain untuk pemberian intravena; Telaprevir tidak boleh dipakai bersamaan dengan obat yang mengaktifkan isoenzim CYP3A ini mungkin disertai dengan hilangnya efek telaprevir.

Obat-obatan yang tidak dapat digunakan bersamaan dengan telaprevir tercantum di bawah ini (lihat juga “Interaksi”).

Obat yang tidak bisa digunakan bersamaan dengan telaprevir: α blocker₁-adrenoreseptor (alfuzosin); obat antiaritmia dari kelas IA, IC dan III (amiodarone, bepridil, flekainid, propafenone, quinidine); antihistamin (astemizol, terfenadine); antikonvulsan (carbamazepine, fenobarbital, fenitoin); obat anti-TB (rifampisin); turunan ergal alkaloid (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine); agen yang mempengaruhi motilitas gastrointestinal (cisapride); obat herbal (obat Hypericum perforatum); inhibitor reduktase HMG-forAl-CoA (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hipnotik (midazolam oral, triazolam).

Pembatasan penggunaan

Telaprevir harus digunakan dengan hati-hati dalam kasus-kasus berikut.

1. Saat memperpanjang interval QT:

- perpanjangan bawaan dari interval QT;

- Memperoleh perpanjangan interval QT dalam sejarah;

- bradikardia signifikan secara klinis (denyut jantung persisten kurang dari 50 denyut / menit);

- gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dalam riwayat;

- penggunaan obat-obatan yang dapat memperpanjang interval QT, tetapi metabolisme yang sedikit tergantung pada isoenzim CYP3A4 (misalnya, metadon).

2. Di hadapan gangguan elektrolit (hipokalemia, hipomagnesemia).

3. Ketika diberikan bersamaan dengan substrat, pembawa polipeptida anion organik (misalnya, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinide).

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Telaprevir tidak memiliki efek teratogenik pada tikus dan tikus dan tidak dianggap beracun untuk keturunan berkembang dari spesies ini.

Tidak diketahui apakah telaprevir ditampilkan dengan ASI perempuan. Karena kemungkinan dampak buruk telaprevir pada bayi, menyusui harus dihentikan sebelum pengobatan.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - B.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - X (dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin).

Efek samping dari Telaprevir

Ketika memakai telaprevir, reaksi merugikan berikut terjadi dengan frekuensi ≥1%: anemia (≥5%), ruam (≥5%), trombositopenia, limfopenia, gatal-gatal (≥5%), mual (≥5%), diare (≥5%) ).

Data keamanan tentang penggunaan telaprevir, yang diperoleh dari studi klinis, disistematisasi relatif terhadap masing-masing sistem organ, tergantung pada frekuensi kejadian, menggunakan klasifikasi berikut: sangat sering (≥1 / 10); sering (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; kelelahan - 56, 50%; gatal - 47, 28%; mual - 39, 28%; anemia 1 - 36, 17%; diare - 26, 17%; diare muntah - 13, 8%; wasir - 12, 3%; ketidaknyamanan anorektal - 11, 3%; rasa penyimpangan - 10, 3%; gatal anal - 6, 1%.

1 ruam dan anemia sesuai dengan istilah pengelompokan SSC (Kategori Pencarian Khusus).

Deskripsi reaksi merugikan individu

Leukosit. Pengobatan dengan peginterferon alpha dikaitkan dengan penurunan nilai rata-rata dari jumlah total leukosit, jumlah absolut neutrofil dan jumlah absolut limfosit. Sejumlah besar pasien yang menerima terapi dengan telaprevir mengalami penurunan jumlah limfosit 499 / mm 3 atau kurang (15 dibandingkan dengan 5%). Penurunan jumlah leukosit menjadi 1499 mm3 atau kurang sebanding (8 berbanding 5%). Frekuensi pengurangan jumlah absolut neutrofil menjadi 749 / mm 3 dan lebih sedikit pada pasien yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin adalah 15, dibandingkan dengan 12% pada pasien yang menerima pengobatan kombinasi dengan telaprevir.

Trombosit. Pengobatan dengan peginterferon alpha dikaitkan dengan penurunan jumlah rata-rata trombosit. Sejumlah besar pasien dengan terapi kombinasi dengan telaprevir menunjukkan penurunan jumlah trombosit dari semua derajat: 47 dibandingkan dengan 36% yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin. Pada 3% pasien dengan pengobatan kombinasi dengan telaprevir, ada penurunan menjadi 4.999 / mm3 atau kurang dibandingkan dengan 1% pasien yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin.

Bilirubin Pada 41% pasien yang menerima telaprevir, dibandingkan dengan 28% pasien yang hanya menggunakan peginterferon alpha dan ribavirin, ada peningkatan tingkat bilirubin dari semua derajat; pada 4 dan 2% pasien, masing-masing, tingkat melebihi VGN sebanyak 2,6 kali. Tingkat bilirubin meningkat paling tajam selama 1-2 minggu pertama memakai telaprevir, kemudian stabil dan kembali ke garis dasar antara 12-16 minggu.

Asam urat. Selama seluruh periode pengobatan kombinasi dengan telaprevir, 73% pasien mengalami peningkatan kadar asam urat, dibandingkan dengan 29% pasien yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin. Perubahan kadar asam urat lebih besar dari atau sama dengan 12,1 mg / dL dari awal juga lebih sering di antara pasien yang diobati dengan telaprevir (7%), dibandingkan dengan pasien yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin (1%). Kurang dari 1% pasien memiliki artritis gout / gout yang signifikan secara klinis; tidak ada kasus yang serius dan tidak mengarah pada penghentian pengobatan.

Data tambahan dari studi klinis

Ketika menganalisis penelitian tambahan (Percobaan C211), profil keamanan terapi kombinasi dengan telaprevir dengan dosis 1125 mg dua kali sehari mirip dengan profil keselamatan pasien yang menerima pengobatan gabungan dengan telaprevir dengan dosis 750 mg setiap 8 jam.

Interaksi

Telaprevir terutama dimetabolisme di hati oleh isoenzim CYP3A, dan juga merupakan substrat P-gp. Semua obat yang dimetabolisme oleh isoenzim ini dan / atau P-gp atau yang mempengaruhi aktivitasnya dapat mengubah farmakokinetik telaprevir.

Pemberian simultan telaprevir dan obat-obatan yang merupakan inhibitor isoenzim CYP3A dan / atau P-gp, dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi telaprevir dalam plasma darah. Menggunakan telaprevir dapat meningkatkan efek sistemik dari obat yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A dan / atau P-gp, yang dapat meningkatkan atau memperpanjang efek terapeutiknya dan reaksi obat yang tidak diinginkan. Menurut penelitian in vitro, telaprevir bukan substrat pembawa polipeptida anion organik - OATP1 B 1 dan OATP2 B 1, tetapi merupakan penghambat mereka. Dengan demikian, kehati-hatian harus diberikan pada pemberian simultan telaprevir dan substrat pembawa polipeptida anion organik (misalnya fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, dan repaglinide).

Penelitian induksi in vitro in situ telah menunjukkan bahwa telaprevir bukan merupakan penginduksi isoenzim CYP1A2, CYP2B6, CYP2C dan CYP3A. Namun, berdasarkan hasil studi klinis interaksi obat, induksi enzim metabolik oleh telaprevir tidak dapat dikecualikan.

Obat-obatan, yang dikontraindikasikan bersamaan dengan telaprevir

Substrat isoenzim CYP3A dengan rentang terapi yang sempit. Telaprevir tidak dapat digunakan bersamaan dengan obat yang merupakan substrat isoenzim CYP3A dan memiliki rentang terapi yang sempit. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat-obatan ini dalam plasma darah dan terjadinya efek samping yang serius dan / atau mengancam jiwa, termasuk aritmia jantung (amiodarone, astemizol, bepridil, cisapride, pimozid, quinidine, terfenadin), kejang pembuluh perifer atau iskemia (ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonine), myopathies, rhabdom, analisis aksi atau depresi pernapasan (midazolam oral, triazolam), penurunan tekanan darah dan aritmia jantung (alfuzosin dan sildenafil, digunakan untuk mengobati hipertensi paru). Telaprevir tidak dapat digunakan bersamaan dengan obat apa pun dari obat antiaritmia kelas IA, IC atau kelas III, dengan pengecualian lidokain untuk pemberian intravena.

Rifampisin. Rifampicin mengurangi AUC plasma telaprevir sekitar 92%. Oleh karena itu, telaprevir tidak dapat digunakan bersamaan dengan rifampisin.

Obat-obatan berdasarkan Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Penerimaan sediaan herbal berdasarkan Hypericum yang dilubangi bersamaan dengan telaprevir dapat mengurangi konsentrasi yang terakhir dalam plasma darah. Oleh karena itu, obat-obatan herbal berdasarkan Hypericum perforatum tidak dapat digunakan bersamaan dengan telaprevir.

Karbamazepin, fenitoin, dan fenobarbital. Penggunaan simultan telaprevir dan enzim hati dapat menyebabkan penurunan paparan telaprevir dan kemungkinan penurunan efektivitas. Potensi penginduksi isoenzim CYP3A, seperti karbamazepin, fenitoin dan fenobarbital, dikontraindikasikan.

Induktor isoenzim CYP3A aksi lemah dan sedang. Penggunaan simultan terapi tripel dan penginduksi isoenzim CYP3A yang lemah dan sedang harus dihindari, khususnya pada pasien yang sebelumnya tidak memiliki respons terhadap terapi (kurangnya respons parsial atau total terhadap terapi dengan peginterferon alfa dan ribavirin), kecuali untuk kasus-kasus ketika spesifik rekomendasi dosis.

Rekomendasi untuk dosis obat yang menunjukkan interaksi obat dengan telaprevir

Di bawah ini adalah rekomendasi untuk dosis obat yang menunjukkan interaksi obat dengan telaprevir. Rekomendasi ini didasarkan pada studi interaksi obat (ditandai dengan *) atau pada prediksi interaksi, dengan mempertimbangkan tingkat interaksi yang diharapkan dan kemungkinan efek samping serius atau hilangnya keefektifan. Arah perubahan (kenaikan, penurunan, tanpa perubahan) dari masing-masing indikator farmakokinetik sesuai dengan nilai indikator farmakokinetik rata-rata geometris, yang lebih tinggi, lebih rendah atau dalam kisaran 80-125% dari indikator awal dengan CI 90%.

Sebagian besar penelitian tentang interaksi obat dilakukan saat memakai telaprevir dalam 2 tabl. 375 mg setiap 8 jam, dengan mempertimbangkan fakta bahwa dalam keadaan tunak AUC _0-24 adalah sama, terlepas dari apakah dosis harian 2250 mg dipakai dalam tiga (750 mg setiap 8 jam) atau dua (1125 mg 2 kali sehari), interaksi obat telaprevir dengan obat lain tidak boleh tergantung pada rejimen dosis.

Kelas obat bersamaan diberikan / nama Timur Jauh, efek pada pajanan, komentar klinis.

Alfentanil, fentanyl (termasuk preparasi transdermal atau transmucosal yang berkepanjangan dari fentanyl). Meningkatkan konsentrasi alfentanil, meningkatkan konsentrasi fentanyl. Pada saat yang sama menggunakan telaprevir dengan Alfentanil atau fentanyl, pemantauan cermat terhadap efek samping dan kondisi klinis pasien (termasuk kemungkinan manifestasi dari kegagalan pernapasan) direkomendasikan.

Lidocaine (sistemik). Peningkatan konsentrasi lidokain (penghambatan isoenzim CYP3A). Penting untuk berhati-hati dan memantau kondisi pasien dengan penggunaan lidokain.

Digoxin *. Peningkatan paparan digoxin - AUC - 1,85 (1,7-2), С_maks - 1,5 (1,36-1,65) (efek pada transpor P-gp di usus). Pada saat yang sama, meningkatkan konsentrasi digoxin telaprevir. Dosis terkecil digoxin harus diresepkan. Konsentrasi digoksin dalam serum harus dipantau dan dosis digoksin harus dititrasi untuk mencapai efek klinis yang diinginkan.

Klaritromisin, eritromisin, telitromisin, troleandomisin. Peningkatan konsentrasi telaprevir; peningkatan konsentrasi antibiotik (penghambatan isoenzim CYP3A). Konsentrasi telaprevir dan antibiotik dapat meningkat dengan penggunaan simultan. Perawatan harus diambil untuk memantau kondisi pasien saat meresepkan telaprevir dan antibiotik. Ada kasus peningkatan interval QT saat mengambil dengan klaritromisin dan eritromisin. Juga dijelaskan adalah kasus takikardia ventrikel dari jenis "pirouette", sambil membawanya dengan klaritromisin dan eritromisin. Kasus perpanjangan interval QT dengan pemberian simultan telaprevir dengan telithromycin dijelaskan.

Warfarin. Menambah atau mengurangi konsentrasi warfarin (modulasi enzim metabolisme). Saat menggunakan telaprevir dan warfarin, konsentrasi warfarin dapat bervariasi. Pada saat yang sama mengambil obat ini disarankan untuk memantau INR.

Dabigatran. Meningkatkan konsentrasi dabigatran; konsentrasi telaprevir tidak berubah (efek pada transportasi P-gp di usus). Penerimaan simultan telaprevir dan dabigatran harus diresepkan dengan hati-hati. Pada saat yang sama, kondisi klinis pasien harus dipantau.

Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin. Penurunan konsentrasi telaprevir; peningkatan konsentrasi karbamazepin; penurunan atau peningkatan konsentrasi fenitoin; penurunan atau peningkatan konsentrasi fenobarbital (induksi isoenzim CYP3A dengan obat antikonvulsan dan penghambatan isoenzim CYP3A oleh telaprevir). Dengan penggunaan antikonvulsan dan telaprevir secara simultan, konsentrasi antikonvulsan dapat berubah, dan konsentrasi telaprevir dapat menurun. Asupan simultan dari telaprevir dan obat antikonvulsan dikontraindikasikan, karena asupan simultan dari obat ini dapat mengurangi efek terapi telaprevir.

Escitalopram *, trazodone. Konsentrasi telaprevir tidak berubah; pengurangan paparan escitalopram - AUC - 0,65 (0,6-0,7), С_maks - 0,7 (0,65-0,76), С_min - 0,58 (0,52-0,64) (mekanisme interaksi tidak diketahui); peningkatan konsentrasi trazodone (mekanisme interaksi tidak diketahui). Konsentrasi escitalopram, saat dipakai dengan telaprevir, berkurang. SSRI, khususnya, escitalopram, memiliki rentang terapi yang luas, sementara meminumnya dengan telaprevir mungkin memerlukan penyesuaian dosis. Mengambil trazodone bersama dengan telaprevir dapat meningkatkan konsentrasi plasma trazodone, yang dapat menyebabkan efek samping seperti mual, pusing, penurunan tekanan darah dan pingsan. Penerimaan simultan trazodone dan telaprevir harus diresepkan dengan hati-hati, dan kemungkinan mengurangi dosis trazodone harus dipertimbangkan.

Ketoconazole *, itraconazole, posaconazole, voriconazole. Meningkatkan paparan ketoconazole (200 mg) - AUC - 2.25 (1.93-2.61), С_maks - 1,75 (1,51-2,03); peningkatan paparan ketoconazole (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), С_maks - 1.23 (1.14–1.33); peningkatan pajanan telaprevir (bila dipakai dengan ketoconazole 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), C_maks - 1.24 (1.1–1.41); peningkatan konsentrasi itrakonazol; peningkatan konsentrasi posaconazole; peningkatan atau penurunan konsentrasi vorikonazol (penghambatan isoenzim CYP3A4). Dengan penggunaan simultan ketoconazole meningkatkan konsentrasi telaprevir dalam plasma darah. Penggunaan itrakonazol atau posaconazole secara sistemik dengan telaprevir dapat meningkatkan konsentrasi yang terakhir dalam plasma darah. Pada gilirannya, telaprevir dapat meningkatkan konsentrasi itraconazole, ketoconazole atau posaconazole dalam plasma darah. Jika perlu, penggunaan bersama tidak dianjurkan untuk meresepkan itrakonazol atau ketokonazol dosis tinggi (> 200 mg). Kasus-kasus pemanjangan interval QT dan terjadinya takikardia ventrikel dari tipe "pirouette" sambil membawanya dengan vorikonazol dan posaconazol dijelaskan. Juga dijelaskan adalah kasus perpanjangan interval QT saat mengambilnya dengan ketoconazole. Karena fakta bahwa sejumlah besar enzim terlibat dalam metabolisme vorikonazol, interaksinya dengan telaprevir sulit diprediksi. Vorikonazol tidak boleh diresepkan untuk pasien yang menerima telaprevir. Penerimaan vorikonazol hanya dibenarkan jika manfaat penerimaannya lebih besar daripada risiko yang mungkin terjadi.

Domperidone. Peningkatan konsentrasi domperidone (penghambatan isoenzim CYP3A). Konsentrasi Domperidone dapat meningkat saat menggunakan dengan telaprevir. Jangan minum domperidone bersamaan dengan telaprevir.

Kolkisin Peningkatan konsentrasi colchicine (penghambatan isoenzim CYP3A). Colchicine tidak boleh diberikan bersamaan dengan telaprevir pada pasien dengan gagal hati dan ginjal ini dapat menyebabkan peningkatan toksisitas colchicine. Pasien dengan fungsi hati dan ginjal yang normal dianjurkan untuk sementara waktu berhenti minum colchicine atau pemberian colchicine singkat dengan pengurangan dosisnya.

Rifabutin. Penurunan konsentrasi telaprevir; peningkatan konsentrasi rifabutin (induksi isoenzim CYP3A oleh rifabutin, penghambatan isoenzim CYP3A oleh telaprevir). Pada saat yang sama menggunakan telaprevir dan rifabutin, konsentrasi yang pertama dapat menurun, dan yang terakhir - meningkat. Karena konsentrasi yang lebih rendah, telaprevir mungkin kurang efektif. Penerimaan simultan telaprevir dan rifabutin tidak dianjurkan.

Rifampisin. Penurunan paparan telaprevir - AUC - 0,08 (0,07-0,11), С_maks - 0.14 (0.11-0.18); peningkatan konsentrasi rifampisin (induksi isoenzim CYP3A oleh rifabutin, penghambatan isoenzim CYP3A oleh telaprevir). Penggunaan bersamaan telaprevir dan rifampisin dikontraindikasikan.

Quetiapine. Konsentrasi Quetiapine meningkat. Penggunaan quetiapine dan telaprevir secara simultan dapat meningkatkan efek sistemik quetiapine. Dosis quetiapine harus dikurangi secara signifikan ketika digunakan bersama dengan telaprevir.

Alprazolam *, midazolam parenteral *, midazolam oral *, triazolam oral. Peningkatan pajanan alprazolam - AUC - 1.35 (1.23–1.49), C_maks - 0,97 (0,92-1,03); peningkatan paparan midazolam (injeksi b / b) AUC - 3.4 (3.04-3.79), С_maks - 1.02 (0.8–1.31); peningkatan paparan midazolam (pemberian oral) AUC - 8,96 (7,75-10,35), C_maks - 2.86 (2.52–3.25); peningkatan konsentrasi triazolam (penghambatan isoenzim CYP3A4). Dengan penggunaan simultan alprazolam dan telaprevir, efek sistemik dari alprazolam meningkat sebesar 35%. Hal ini diperlukan untuk memantau kondisi klinis pasien. Dengan penggunaan kombinasi midazolam parenteral dan telaprevir, efek sistemik midazolam meningkat 3,4 kali. Obat-obatan ini dapat digunakan bersama hanya dalam kondisi di mana kontrol diberikan untuk kondisi klinis pasien dan perawatan medis yang diperlukan jika terjadi depresi pernapasan dan / atau tindakan sedatif yang berkepanjangan. Anda harus mempertimbangkan mengurangi dosis midazolam, terutama jika digunakan berulang kali. Asupan midazolam dan triazolam oral secara bersamaan dengan telaprevir dikontraindikasikan.

Zolpidem (obat penenang non-benzodiazepin) *. Pengurangan paparan zolpidem - AUC - 0,53 (0,45-0,64), С_maks - 0,58 (0,52-0,66) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Ketika digunakan bersama dengan telaprevir, pajanan sistemik terhadap zolpidem berkurang sebesar 47%. Dianjurkan untuk memantau kondisi klinis pasien dan melakukan titrasi dosis zolpidem untuk mencapai efek klinis yang diinginkan.

Amlodipine *, diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, verapamil. Peningkatan paparan amlodipine - AUC - 2.79 (2.58-3,01), C_maks - 1.27 (1.21–1.33) (penghambatan isoenzim CYP3A); peningkatan konsentrasi BPC (penghambatan isoenzim CYP3A dan / atau efek pada transportasi P-gp di usus). Ketika diminum bersamaan dengan telaprevir, pajanan sistemik terhadap amlodipine meningkat 2,8 kali. Perhatian harus dilakukan dan mempertimbangkan kemungkinan mengurangi dosis amlodipine. Disarankan untuk memantau kondisi klinis pasien. Ketika digunakan bersamaan dengan telaprevir, konsentrasi BPC lain dapat meningkat. Perawatan harus diambil. Disarankan untuk memantau kondisi klinis pasien.

Sistemik - deksametason; inhalasi / intranasal - fluticasone, budesonide. Penurunan konsentrasi telaprevir (induksi isoenzim CYP3A); peningkatan konsentrasi fluticasone dan budesonide (penghambatan isoenzim CYP3A). Deksametason sistemik mengaktifkan isoenzim CYP3A dan dapat menurunkan plasma plasma telaprevir. Hal ini dapat menyebabkan hilangnya efek terapi telaprevir. Kombinasi ini harus diambil dengan hati-hati atau mempertimbangkan kemungkinan mengambil obat alternatif. Dengan asupan simultan fluticasone atau budesonide dengan telaprevir, peningkatan kadar fluticasone dan budesonide dalam darah mungkin terjadi, yang mengarah pada penurunan konsentrasi serum kortisol serum yang signifikan. Penerimaan fluticasone atau budesonide bersama dengan telaprevir tidak dianjurkan. Penerimaan fluticasone atau budesonide secara bersamaan dengan telaprevir dibenarkan hanya jika manfaat dari penggunaan obat ini lebih besar daripada risiko yang mungkin.

Blocker reseptor endotelin

Orang Bosnia Peningkatan konsentrasi bosentan; penurunan konsentrasi telaprevir (induksi isoenzim CYP3A oleh bosentan, penghambatan isoenzim CYP3A oleh telaprevir). Ketika diminum bersamaan dengan telaprevir, konsentrasi bosentan dapat meningkat. Perawatan harus diambil. Disarankan untuk memantau kondisi klinis pasien.

Pengobatan HIV: HIV protease inhibitor

Atazanavir / Ritonavir *. Penurunan paparan telaprevir - AUC - 0,8 (0,76-0,85), С_maks - 0,79 (0,74-0,84), С_min - 0,85 (0,75-0,98); peningkatan pajanan atazanavir - AUC - 1,17 (0,97-1,43), C_maks - 0,85 (0,73-0,98), С_min - 1.85 (1.4-2.44) (penghambatan isoenzim CYP3A oleh telaprevir). Dalam sebuah penelitian interaksi obat pada sukarelawan sehat, memakai telaprevir bersama dengan atazanavir / ritonavir disertai dengan penurunan efek sistemik telaprevir dalam keadaan kesetimbangan sebesar 20% dan peningkatan efek sistemik atazanavir dalam keadaan kesetimbangan sebesar 17%. Disarankan pemantauan klinis dan laboratorium konsentrasi bilirubin.

Darunavir / Ritonavir *. Pengurangan pajanan telaprevir - AUC - 0,65 (0,61-0,69), С_maks - 0,64 (0,61-0,67), С_min - 0,68 (0,63-0,74); penurunan pajanan darunavir - AUC - 0,6 (0,57-0,63), С_maks - 0,6 (0,56-0,64), С_min - 0,58 (0,52-0,63) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Dalam sebuah penelitian interaksi obat pada sukarelawan sehat, memakai telaprevir bersama dengan darunavir / ritonavir disertai dengan penurunan efek sistemik telaprevir dalam keadaan keseimbangan sebesar 35% dan penurunan efek sistemik darunavir dalam keadaan kesetimbangan sebesar 40%. Pemberian darunavir / ritonavir dan telaprevir secara bersamaan tidak dianjurkan (lihat. "Peringatan").

Fosamprenavir / ritonavir *. Pengurangan pajanan telaprevir - AUC - 0,68 (0,63-0,72), С_maks - 0,67 (0,63-0,71), С_min - 0,7 (0,64-0,77); Pengurangan paparan amprenavir - AUC - 0,53 (0,49-0,58), С_maks - 0,65 (0,59-0,7), С_min - 0,44 (0,4-0,5) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Dalam sebuah penelitian interaksi obat pada sukarelawan sehat, memakai telaprevir dengan fosamprenavir / ritonavir disertai dengan penurunan 32% dalam paparan sistemik terhadap telaprevir dalam keadaan kesetimbangan dan penurunan 47% pada paparan sistemik terhadap fosamprenavir dalam keadaan kesetimbangan. Tidak dianjurkan untuk memakai fosamprenavir / ritonavir dan telaprevir secara bersamaan (lihat “Kewaspadaan”).

Lopinavir / ritonavir *. Pengurangan paparan telaprevir - AUC - 0,46 (0,41-0,52), С_maks - 0,47 (0,41-0,52), С_min - 0,48 (0,4-0,56); pajanan lopinavir - tidak berubah - AUC - 1.06 (0.96-1.17), С_maks - 0,96 (0,87-1,05), C_min - 1.14 (0.96-1.36) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Dalam sebuah studi interaksi obat pada sukarelawan sehat, memakai telaprevir bersama dengan lopinavir / ritonavir disertai dengan penurunan 54% dalam paparan sistemik terhadap telaprevir dalam keadaan kesetimbangan, dan efek sistemik dari lopinavir dalam keadaan keseimbangan tidak berubah. Dia tidak merekomendasikan pemberian simultan lopinavir / ritonavir dan telaprevir (lihat "Perhatian").

Pengobatan HIV: reverse transcriptase inhibitor

Efavirenz *. Pengurangan pajanan telaprevir (1125 mg setiap 8 jam) - AUC - 0.82 (0.73-0.92), C_maks - 0,86 (0,76-0,97), С_min - 0,75 (0,66-0,86); pengurangan pajanan efavirenz (+ telaprevir 1125 mg setiap 8 jam) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), C_maks - 0,76 (0,68-0,85), С_min - 0,9 (0,81-1,01) (induksi isoenzim CYP3A oleh efavirenz). Dalam studi interaksi obat pada sukarelawan sehat, memakai telaprevir (1125 mg setiap 8 jam) bersamaan dengan efavirenz disertai dengan penurunan pajanan sistemik terhadap efavirenz dalam keadaan kesetimbangan sebesar 18%, dan pajanan sistemik terhadap telaprevir dalam keadaan kesetimbangan menurun sebesar 18% dibandingkan dengan memakai telaprevir dalam dosis 750. mg setiap 8 jam

Etravirin. Pengurangan paparan telaprevir (750 mg setiap 8 jam) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), C_maks - 0,9 (0,79-1,02), C_min - 0,75 (0,61-0,92); paparan etravirine (+ telaprevir 750 mg setiap 8 jam) - tidak ada perubahan - AUC - 0,94 (0,85-1,04), C_maks - 0.93 (0.84–1.03), C_min - 0,97 (0,86-1,1). Dalam studi interaksi obat pada sukarelawan sehat, telah ditunjukkan bahwa C_ss Telaprevir plasma berkurang sebesar 16%, yang tidak dianggap signifikan secara klinis. Tidak ada efek klinis yang signifikan dari interaksi obat ini pada konsentrasi etravirine plasma terdeteksi. Penyesuaian dosis tidak diperlukan saat menggunakan etravirine dan telaprevir.

Rilpivirin. Pengurangan paparan telaprevir (750 mg setiap 8 jam) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), C_maks - 0,97 (0,79-1,21), C_min - 0,89 (0,67-1,18); peningkatan pajanan rilpivirin (+ telaprevir 750 mg setiap 8 jam) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), С_maks - 1.49 (1.2–1.84), С_min - 1.93 (1.55-2.41). Dalam sebuah studi interaksi obat pada sukarelawan sehat sambil mengambil telaprevir dan rilpivirin C_ss telaprevir menurun 5%, C_ss Rilpivirin dalam plasma meningkat 1,78 kali. Perbedaan-perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Penyesuaian dosis tidak diperlukan saat mengambil rilpivirin dan telaprevir.

Tenofovir disoproxil fumarate. Paparan telaprevir - tidak ada perubahan - AUC - 1 (0.94-1,07), С_maks - 1.01 (0.96–1.05), С_min - 1.03 (0.93-1.14); peningkatan pajanan tenofovir disoproxil fumarate - AUC - 1.3 (1.22–1.39), C_maks - 1.3 (1.16–1.45), С_min - 1.41 (1.29-1.54) (efek pada transportasi P-gp di usus). Dalam sebuah penelitian interaksi obat pada sukarelawan sehat, memakai telaprevir bersama tenofovir disoproxil fumarate disertai dengan peningkatan paparan sistemik terhadap tenofovir disoproxil fumarate sekitar 30%. Dianjurkan untuk secara hati-hati memantau kondisi klinis dan parameter laboratorium pasien.

Abacavir, AZT. Interaksi belum diteliti. Efek telaprevir pada UDP-GT tidak dapat dievaluasi. Telaprevir dapat memengaruhi konsentrasi abacavir dan AZT dalam darah.

Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor

Raltegravir. Paparan telaprevir - tidak ada perubahan - AUC - 1.07 (1–1.15), С_maks - 1,07 (0,98-1,16), С_min - 1.14 (1.04–1.26); peningkatan pajanan raltegravir - AUC - 1.31 (1.03–1.67), С_maks - 1.26 (0.97–1.62), C_min - 1.78 (1.26–2.53). Penyesuaian dosis tidak diperlukan saat mengambil raltegravir dan telaprevir.

Inhibitor reduktase HMG-CoA

Atorvastatin *. Peningkatan paparan atorvastatin - AUC - 7.88 (6.82–9.07), C_maks - 10.3 (8.74-12.85) (penghambatan isoenzim CYP3A4). Ketika diminum bersamaan dengan telaprevir, efek sistemik atorvastatin meningkat 8 kali lipat. Penggunaan simultan atorvastatin dan telaprevir dikontraindikasikan.

Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Peningkatan paparan statin. Pemberian simultan direkomendasikan dengan hati-hati. Ketika diambil secara bersamaan, kondisi klinis pasien harus dipantau. Lihat juga “Kontraindikasi” untuk daftar inhibitor reduktase HMG-CoA, yang dikontraindikasikan bersamaan dengan telaprevir.

Ethinyl estradiol *, norethindrone. Penurunan paparan etinil estradiol - AUC - 0,72 (0,69-0,75), С_maks - 0,74 (0,68-0,8), С_min - 0,67 (0,63-0,71); paparan norethindrone - tidak ada perubahan - AUC - 0,89 (0,86-0,93), С_maks - 0,85 (0,81-0,89), С_min - 0,94 (0,87-1) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Ketika diminum bersamaan dengan telaprevir, pajanan sistemik terhadap etinil estradiol berkurang 28%. Ketika menggunakan kontrasepsi berbasis estrogen selama pengobatan dengan telaprevir, metode kontrasepsi non-hormonal harus dipilih. Jika pasien menerima terapi penggantian hormon dengan estrogen, maka tanda-tanda klinis defisiensi estrogen harus dipantau.

Siklosporin *, sirolimus, tacrolimus *. Peningkatan paparan siklosporin - AUC - 4,64 (3,9-5,51), C_maks - 1.32 (1.08–1.6); peningkatan paparan sirolimus; peningkatan paparan tacrolimus - AUC - 70,3 (52,9-93,4), С_maks - 9.35 (6,73-13) (penghambatan isoenzim CYP3A, penghambatan protein transpor. Ketika diminum bersamaan dengan telaprevir, konsentrasi plasma siklosporin, sirolimus dan tacrolimus dapat meningkat secara nyata. Dalam hal ini, secara signifikan mengurangi dosis imunosupresor dan meningkatkan interval dosis) Disarankan untuk mengontrol konsentrasi imunosupresan dalam darah, fungsi ginjal dan efek samping imunosupresan. Tacrolimus dapat meningkatkan interval QT. Tidak direkomendasikan untuk kandidat transplantasi telaprevir organ tubuh (lihat "Tindakan Pencegahan").

Salmeterol. Peningkatan konsentrasi salmeterol (penghambatan isoenzim CYP3A). Ketika digunakan bersamaan dengan telaprevir, konsentrasi salmeterol dapat meningkat. Penerimaan simultan telaprevir dan salmeterol tidak dianjurkan. Kombinasi ini dapat meningkatkan risiko efek samping kardiovaskular salmeterol, termasuk perpanjangan interval QT, palpitasi, dan sinus takikardia.

Agen hipoglikemik untuk pemberian oral

Repaglinide. Tingkatkan paparan repaglinide. Penerimaan simultan obat ini dianjurkan dengan hati-hati. Ketika diambil secara bersamaan, kondisi klinis pasien harus dipantau.

Metadon. Pengurangan paparan R-metadon - AUC - 0,71 (0,66-0,76), С_maks - 0,71 (0,66-0,76), С_min - 0,69 (0,64-0,75) (tidak berpengaruh pada konsentrasi R-metadon tidak terikat. Pemindahan metadon dari hubungan dengan protein plasma). Ketika diminum bersamaan dengan telaprevir, konsentrasi metadon berkurang hingga 29%. Di awal penggunaan simultan dari penyesuaian dosis metadon telaprevir tidak diperlukan. Namun demikian, dianjurkan untuk memantau kondisi klinis pasien selama terapi pemeliharaan, beberapa pasien mungkin memerlukan penyesuaian dosis metadon. Kasus perpanjangan interval QT dan terjadinya takikardia ventrikel dari jenis "pirouette" saat mengambil dengan metadon dijelaskan.

Buprenorfin. Paparan buprenorfin - tidak berubah - AUC - 0,96 (0,84-1,1), С_maks - 0,8 (0,69-0,93), С_min - 0,94 (0,87-1,3). Penyesuaian dosis tidak diperlukan saat menggunakan buprenofine dan telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Meningkatkan konsentrasi inhibitor PDE-5 (penghambatan isoenzim CYP3A). Penggunaan simultan sildenafil dan vardenafil dengan telaprevir tidak dianjurkan. Untuk pengobatan disfungsi ereksi dapat diambil dengan hati-hati tadalafil dalam dosis tunggal tidak lebih dari 10 mg (tidak lebih dari 1 kali dalam 72 jam). Pada saat yang sama, efek samping dari inhibitor PDE-5 harus dikontrol dengan hati-hati. Dalam pengobatan hipertensi paru, pemberian sildenafil atau tadalafil dan telaprevir secara bersamaan dikontraindikasikan.

Inhibitor pompa proton

Esomeprazole. Paparan telaprevir - tidak ada perubahan - AUC - 0,98 (0,91-1,05), C_maks - 0,95 (0,86-1,06). Karena esomeprazole tidak memengaruhi telaprevir plasma plasma, inhibitor pompa proton dapat dipakai tanpa penyesuaian dosis.

Overdosis

Gejala: Ketika memakai telaprevir dalam dosis 1875 mg setiap 8 jam selama 4 hari, reaksi merugikan berikut diamati: mual, sakit kepala, diare, kehilangan nafsu makan, penyimpangan rasa dan muntah.

Pengobatan: tidak ada obat penawar khusus untuk telaprevir. Pengobatan overdosis meliputi tindakan suportif umum, termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan status klinis pasien. Jika perlu, zat aktif yang tidak dihisap dihilangkan dengan merangsang muntah atau mencuci perut. Penerimaan karbon aktif juga efektif.

Tidak diketahui apakah telaprevir dihilangkan dengan dialisis peritoneal atau hemodialisis.

Rute administrasi

Zat pencegahan telaprevir

Jenderal. Telaprevir harus digunakan hanya dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin, jika tidak maka pengobatannya tidak akan efektif. Dosis telaprevir tidak dapat dikurangi, karena Ini dapat menyebabkan kegagalan pengobatan.

Telaprevir tidak dapat digunakan sebagai monoterapi baik dengan peginterferon alpha saja atau dengan ribavirin saja.

Sebelum memulai terapi dengan telaprevir, Anda harus mempelajari instruksi penggunaan peginterferon alfa dan ribavirin. Tidak ada data klinis tentang penggunaan telaprevir pada pasien yang tidak memiliki efek terapi, termasuk HCV protease inhibitor NS3 / 4A, atau penerapan kembali. Jika diharuskan untuk menghentikan penggunaan telaprevir karena terjadinya reaksi merugikan serius yang tidak diinginkan terhadap obat atau tanggapan virologi yang tidak mencukupi, maka tidak mungkin untuk melanjutkan pengobatan dengan telaprevir.

Ruam Pengobatan dengan kombinasi telaprevir, peginterferon alfa dan ribavirin menunjukkan bentuk reaksi kulit yang parah (termasuk nekrolisis epidermal toksik), berpotensi mampu membahayakan kehidupan pasien atau menyebabkan kematian. Hasil mematikan diamati pada pasien dengan ruam progresif, disertai dengan manifestasi sistemik, terus menerima telaprevir sebagai bagian dari terapi kombinasi setelah ruam parah terdeteksi.

Selama studi klinis terkontrol plasebo dari fase 2 dan 3, kasus ruam obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (sindrom DRESS) diamati pada 0,4% pasien. Kasus sindrom Stevens-Johnson telah dilaporkan pada kurang dari 0,1% pasien. Dalam semua kasus, ruam diatasi setelah penghentian terapi. Pasien harus diberitahu tentang kemungkinan mengembangkan ruam parah dan kebutuhan untuk berkonsultasi dengan dokter Anda jika lesi baru muncul atau keparahan ruam yang sudah ada meningkat.

Rekomendasi untuk menilai tingkat keparahan dan koreksi ruam

Ruam ringan Ruam yang terlokalisasi dan / atau ruam yang terlokalisasi dengan lesi pada bagian terbatas dari permukaan tubuh (dapat muncul pada beberapa area tubuh yang terisolasi). Perkembangan ruam harus dipantau sampai gejalanya benar-benar hilang.

Ruam sedang. Ruam difus menutupi ≤50% permukaan tubuh. Perkembangan ruam atau gejala sistemik harus dipantau sampai ruam menghilang. Pertimbangkan untuk mendapatkan saran dokter kulit. Jika ruam berlanjut, pertimbangkan untuk menghentikan telaprevir. Jika ruam yang cukup parah terus berkembang dan tidak membaik dalam 7 hari setelah penghentian telaprevir, hentikan penggunaan ribavirin. Mungkin perlu untuk berhenti memakai ribavirin lebih awal jika ruam berkembang secara signifikan setelah menghentikan telaprevir. Anda dapat terus menggunakan peginterferon alpha, kecuali dalam kasus di mana, karena alasan medis, Anda harus berhenti menggunakan peginterferon alpha. Dalam kasus perkembangan ruam sedang hingga parah (dengan lesi> 50% dari area tubuh), penting untuk akhirnya menghentikan penggunaan telaprevir.

Ruam parah. Ruam menyerang> 50% permukaan tubuh atau berhubungan dengan gejala sistemik yang signifikan, lepuh, lepuh, borok pada selaput lendir, kerusakan organ target, pelepasan epidermis. Anda harus segera berhenti menggunakan telaprevir, berkonsultasi dengan dokter kulit, memantau kondisi pasien sampai ruam menghilang. Terapi dengan ribavirin dan peginterferon alfa dapat dilanjutkan. Jika tidak ada perbaikan dalam kondisi pasien dalam waktu 7 hari setelah penghentian telaprevir, dianjurkan penghentian sementara ribavirin sementara dan permanen atau ribavirin dan / atau peginterferon alfa. Untuk alasan medis, mungkin perlu untuk menghentikan atau membatalkan ribavirin dan / atau peginterferon alfa sebelumnya.

Diagnosis atau kecurigaan ruam bulosa menyeluruh, sindrom DRESS, sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis epidermal toksik, pustula eksantom generalisata akut, eritema eksudatif polimorfik. Gejala sindrom Stevens-Johnson: ruam yang umum dan parah dengan pengelupasan kulit, yang dapat disertai dengan demam, gejala seperti flu, lepuh di mulut, area mata dan / atau pada alat kelamin. Anda harus segera berhenti menggunakan telaprevir, peginterferon alfa dan ribavirin, dan berkonsultasi dengan dokter kulit untuk mendapatkan nasihat. Penting juga untuk mempertimbangkan kemungkinan pembatalan obat lain yang diterima dengan efek samping dalam bentuk ruam kulit yang parah.

Anda tidak dapat melanjutkan pengobatan dengan telaprevir lagi setelah pembatalannya.

Anemia Penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin meningkatkan kejadian anemia, termasuk parah. Dianjurkan untuk memantau konsentrasi Hb sebelum dan selama terapi.

Dalam kasus pembatalan ribavirin karena pengembangan anemia, terapi telaprevir juga harus dihentikan. Dengan penarikan telaprevir karena pengembangan anemia, pasien dapat melanjutkan pengobatan dengan ribavirin dan peginterferon alfa selama periode yang ditentukan.

Pengobatan ribavirin dapat dilanjutkan sesuai dengan rekomendasi tentang penggunaan ribavirin. Anda tidak dapat mengurangi dosis telaprevir dan melanjutkan pengobatan dengan telaprevir jika dibatalkan.

Anemia Perkembangan anemia telah dilaporkan dengan peginterferon alfa dan ribavirin. Penambahan telaprevir ke peginterferon alpha dan ribavirin dikaitkan dengan penurunan konsentrasi Hb. Penurunan tingkat Hb terjadi selama 4 minggu pertama pengobatan, mencapai nilai terendah pada akhir pengobatan dengan telaprevir. Setelah menghentikan telaprevir, konten Hb secara bertahap kembali ke tingkat yang diamati dengan peginterferon alfa dan ribavirin. Nilai Hb ≤10 g / dl diamati pada 36% pasien yang menerima pengobatan kombinasi dengan telaprevir dibandingkan dengan 17% pasien yang hanya menerima peginterferon alpha dan ribavirin. Dalam uji klinis, penurunan Hb ≤ 10 g / dL diamati pada waktu sebelumnya pada pasien yang menerima pengobatan kombinasi dengan telaprevir dibandingkan dengan mereka yang menerima peginterferon alfa dan ribavirin: 56 hari (kisaran 8365 hari) dibandingkan 63 hari (kisaran 13 –341 hari), masing-masing. Nilai Hb 3;

- jumlah neutrofil absolut> 1500 / mm 3;

- fungsi tiroid yang dikontrol secara memadai (TSH);

- dihitung kreatinin Cl ≥50 ml / menit;

- konsentrasi kalium ≥3,5 mmol / l;

- albumin> 3,3 g / dl.

Tes darah umum (termasuk dengan analisis leukosit) direkomendasikan untuk 2, 4, 8 dan 12 minggu, dan kemudian untuk alasan klinis.

Analisis darah biokimiawi (konsentrasi elektrolit, kreatinin serum, asam urat, enzim hati, bilirubin, TSH) direkomendasikan untuk dilakukan dengan frekuensi yang sama dengan tes darah umum, atau sesuai dengan indikasi klinis.

Respons yang tidak memadai terhadap pengobatan. Pasien dengan respons yang tidak memuaskan terhadap terapi antivirus harus menghentikan pengobatan.

Penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b. Semua uji klinis fase 3 dilakukan dengan menggunakan peginterferon alfa-2a dalam kombinasi dengan telaprevir dan ribavirin. Data tentang penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b pada pasien yang sebelumnya menerima pengobatan tidak tersedia, dan data tentang penggunaan pada pasien yang belum pernah menerima pengobatan terbatas. Pasien yang sebelumnya tidak menerima pengobatan dengan peginterferon alfa-2a / ribavirin (n = 80) atau peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) dalam kombinasi dengan telaprevir dalam penelitian terbuka menunjukkan frekuensi yang sebanding dari tanggapan virologi yang stabil. Namun, pada pasien yang diobati dengan peginterferon alfa-2b, peningkatan viral load diamati lebih sering, dan mereka cenderung memenuhi kriteria untuk mengurangi durasi total terapi.

Penggunaan telaprevir dalam pengobatan genotipe HCV lainnya. Tidak ada data klinis yang cukup tentang pengobatan pasien dengan genotipe HCV lain daripada yang pertama. Dalam hal ini, penggunaan telaprevir pada pasien dengan genotipe HCV lainnya, selain yang pertama, tidak dianjurkan.

Gunakan pada pasien dengan penyakit hati lanjut. Hipoalbuminemia dan pengurangan jumlah trombosit dicatat sebagai prekursor komplikasi serius penyakit hati, serta dengan terapi interferon (termasuk gagal hati, infeksi bakteri parah). Selain itu, pasien dengan karakteristik ini yang menerima telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon dan ribavirin memiliki insiden anemia yang tinggi. Telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon plus ribavirin tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan indikator trombosit 3 dan / atau albumin 10 poin di Child-Pugh) atau sirosis dekompensasi (ascites, perdarahan akibat hipertensi portal, encephalopathy atau penyakit kuning tidak disebabkan sindrom Gilbert) tidak dipelajari Oleh karena itu, penggunaan telaprevir pada pasien ini tidak dianjurkan.

Penggunaan telaprevir juga tidak dipelajari pada pasien dengan gangguan fungsi hati dengan tingkat keparahan sedang (tingkat B, 7-9 poin pada skala Child-Pugh). Dosis telaprevir yang disarankan untuk kategori pasien ini belum ditetapkan. Oleh karena itu, penunjukan telaprevir dalam kategori pasien ini tidak dianjurkan.

Lihat deskripsi peginterferon alfa dan ribavirin, yang harus diberikan bersamaan dengan telaprevir.

Transplantasi. Penelitian telah dilakukan pada penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin pada pasien dengan HCV 1st genotipe yang menjalani transplantasi hati, tanpa sirosis, dengan transplantasi hati yang stabil, menerima tacrolimus atau cyclosporin A. Profil keamanan dalam pengobatan pasien yang sebelumnya tidak dirawat, serta mereka yang telah menerimanya, menjalani transplantasi hati donor, dengan pemberian tacrolimus atau imunosupresan siklosporin A yang berkesinambungan sebanding dengan profil keselamatan pasien tidak mengalami transplantasi.

Tidak ada data klinis mengenai perawatan pasien dengan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin sebelum transplantasi atau selama periode peritransplantasi.

Koinfeksi dengan HCV / HIV (human immunodeficiency virus). Penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin pada pasien dengan koinfeksi HCV / HIV dievaluasi dalam penelitian yang melibatkan pasien yang terinfeksi HIV, sementara satu kelompok pasien belum pernah menerima pengobatan antiretroviral, kelompok lain menerimanya. Profil keamanan telaprevir dalam pengobatan pasien koinfeksi yang sebelumnya tidak pernah menerima atau menerima terapi antiretroviral sebanding dengan profil keamanan telaprevir dalam pengobatan pasien monoinfeksi (hanya HCV). Pengecualian adalah pasien yang secara bersamaan menerima terapi antiretroviral dengan atazanavir / ritonavir, yang mengalami peningkatan konsentrasi bilirubin jangka pendek selama minggu kedua pengobatan. Konsentrasi bilirubin kembali normal pada minggu ke-12 pengobatan.

Infeksi bersamaan dengan HCV / HBV (virus hepatitis B). Tidak ada data tentang penggunaan telaprevir pada pasien dengan infeksi HCV / HBV yang hidup berdampingan.

Gunakan pada anak-anak. Telaprevir tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun, karena keamanan dan kemanjurannya dalam populasi ini belum ditetapkan.

Penyakit kelenjar tiroid. Selama pengobatan kombinasi, termasuk telaprevir, mungkin ada peningkatan konsentrasi TSH dalam darah, yang mungkin mengindikasikan memburuk atau terulangnya hipotiroidisme yang sebelumnya ada atau ditunda, atau terjadinya hipotiroidisme de novo. Konsentrasi TSH dalam darah harus dipantau sebelum dan selama pengobatan dengan kombinasi telaprevir. Perawatan dilakukan sesuai dengan kemanfaatan klinis, termasuk. mungkin memerlukan penyesuaian dosis terapi penggantian hormon tiroid pada pasien dengan hipotiroidisme yang sudah ada sebelumnya.

Informasi penting tentang beberapa eksipien yang termasuk dalam tablet telaprevir. Bentuk sediaan ini mengandung 2,3 mg natrium dalam satu tablet, yang harus diperhitungkan ketika merawat pasien yang sedang diet dengan kadar natrium yang terkontrol.

Pengaruh pada kemampuan mengarahkan kendaraan, mekanisme. Telaprevir tidak memiliki atau memiliki sedikit pengaruh pada kemampuan mengemudi kendaraan dan bekerja dengan mekanisme. Studi yang relevan telah dilakukan. Pingsan dan retinopati telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan telaprevir, yang harus dipertimbangkan ketika menilai kemampuan pasien untuk mengemudi atau bekerja dengan mekanisme.