Sirosis bilier primer

AKADEMI MEDIS NEGARA OMSK

KURSI: Terapi rumah sakit dengan program endokrinologi

Kepala Jurusan: MD, Profesor Sovalkin V.I.

Dosen: PhD, Ass. Smirnova L.M.

Pembenaran diagnosis dan perawatan pasien:

Goncharov Sergey Vladimirovich, 49 tahun (23.11.1964)

Penyakit primer: Sirosis bilier primer, tahap perjalanan klinis yang dikembangkan.

Komplikasi diagnosis utama:. Kardiomiopati metabolik. CHF 1. FC 1

Patologi yang terjadi bersamaan: Kolesistitis kronis, eksaserbasi. Pankreatitis kronis. Kista pankreas tubuh. Gastritis kronis, kejengkelan. Duodenitis kronis, eksaserbasi. Penyakit divertikular usus besar: divertikula kolon multipel. Wasir kronis. Fibrosis pasca-inflamasi pada lobus atas paru kanan. DN 0-1.

604 grup, Fakultas Kedokteran Umum.

Diagnosis banding dan pembenaran diagnosis

Dalam gambaran klinis penyakit pada pasien ini, sindrom berikut dapat dibedakan:

- Sindrom kolestasis: Kulit gatal dengan intensitas sedang, diperburuk pada malam hari; Kulit kuning; Tes darah B / x dari 02.21.2014 - AlAT 96 unit / l., ALP 547 unit / l.

- Sindrom nyeri perut: keluhan nyeri di perut, terutama di daerah iliaka kanan.

Sindrom utama.

Timbal dalam kasus khusus ini adalah sindrom kolestasis. Sindrom ini terjadi dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepatik, kolangitis sklerosis primer, hepatitis virus kronis, hepatitis autoimun, dan sirosis bilier primer. Dalam hal ini, penyakit pasien Goncharova S.V. harus membedakan:

Kolangitis sklerosis primer dan obstruksi saluran empedu ekstrahepatik. Saat melakukan kolangiografi endoskopi pada tahun 2005. tidak menerima data untuk konfirmasi diagnosis.

Hepatitis virus kronis. Harus dikonfirmasi laboratorium. Tes darah untuk HbsAg dan aHCV dari 02/21/2014: aHCV- negatif. HbsAg - negatif.

Hepatitis autoimun. Diagnosis dikonfirmasi laboratorium. Hasil survei 2008 untuk penanda hepatitis autoimun negatif.

Sirosis bilier primer.

Mereka mengatakan mendukung sirosis bilier primer data laboratorium dan studi instrumental: - Tes darah B / x dari 02.21.2014 - Tentang. kolesterol - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 unit / l, GGT 263 unit / l. - Pada tahun 2008 hasil positif diperoleh saat pengujian untuk antigen M2

Setelah diagnosis banding penyakit pasien yang diawasi, Goncharova S.V. atur diagnosis klinis berikut:

Penyakit primer: Sirosis bilier primer, tahap perjalanan klinis yang dikembangkan.

Komplikasi diagnosis utama:. Kardiomiopati metabolik. CHF 1. FC 1

Pembenaran diagnosis

Diagnosis "Sirosis bilier primer»Konfirmasikan:

-keluhan untuk: nyeri pegal di hipokondrium kanan dengan iradiasi ke punggung bawah, diperburuk setelah makan, kulit gatal, intensitas sedang, diperburuk oleh malam, kelemahan umum, kelelahan

-data metode penelitian laboratorium dan instrumental: -B / x tes darah dari 02.21.2014 - Tentang. kolesterol - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 unit / l, GGT 263 unit / l. - Pada tahun 2008 hasil positif diperoleh saat pengujian untuk antigen M2

Kami merawat hati

Pengobatan, gejala, obat-obatan

Riwayat sirosis bilier primer

,,,., (120),, (37.2 0),.. 10 2., 2-3.

2015 (120).. (,) (). (10 2).,,.. - 2,5, 42, 63,; -,; Iii..

.. -.. 18.... 15 : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).... 20 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ()... 36.2.... 4 ().., -.

2. -, 14 * 8.2 * 7, 12.0; 6,62,

3. - (14 * 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5. -: (70,4 /), (89,1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5,63 /),, (262 /).

Rp.: Topi. Omeprosoli 0,02

Rp.: Topi. Veroshperoni 0.1

Rp.: Topi. Urodesi 0,25

Rp.: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp.: Sol. Sterofundini 500ml

Rp.: Tab. Anaprilini 0,04

Rp.: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X matrix..1403

: 14.0 (N 15) 12.0 (N 12.5) 8.2 (N 10) 6.62 (N 5 - 6)

: 2.35 (N 3.0), 1.6 (N 2.0), 1.8 (N 3.5)

, 13.4 * 7.02 (N 12.0 * 5.5)

. 28.23 / (28.00 - 44.00)

76.60 / (65.00 - 85.00)

.. 32.40 [>] / (1,70 - 20,00)

SLA / LP IgG 4,60 / (0,00 - 20,00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5.70 / (0.00 - 20.00);

. / 3/3 - (4),, 0,3. 12..

.. 36.7.. 100,,,,,.. 2-3... 130/80..., 17 /., 72./.....

.. 36.6.. 130/80..., 18 /., 79./..... 109.

: 87.7 / (0.0-31.0), 63.8 / (0.0-34.0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32.4 (1.7-20.0) / 13.7 (0.0-4.6), 6.91 / (0.0-5.3)

2. Topi. Omeprosoli 0,02

Topi. Veroshperoni 0,1 2 3 /.

4. Topi. Ursodesi 0.25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED 2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0,04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7.. 135/80..., 18 /., 74./..... 92

:.. Iii. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.))). : (), - (), (), (), - (), (), ()....

4.: (. 0,4 1 + 1 + 0) (. 2 3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0,5 2 2 / 0,5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0,01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. - 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1., 200, 3,, 10.

Baca lebih lanjut

Rekam Navigasi

Tambahkan komentar Batalkan balasan

Temukan kami

Alamat
123 Main Street
New York, NY 10001

Jam tangan
Senin - Jumat: 9: 00-17: 00
Sabtu dan Minggu: 11: 00–15: 00

Tentang situs ini

Mungkin ada tempat yang bagus untuk memperkenalkan diri, situs Anda, atau mengucapkan terima kasih.

Tentang artikel ini

Untuk kutipan: Kaplan MM, Gershvin M.E. Sirosis bilier primer // kanker payudara. 2007. №23. P. 1747

Sirosis bilier primer (PBC) adalah penyakit hati autoimun progresif lambat yang terjadi terutama pada wanita. Paling sering sirosis bilier berkembang antara usia 40 hingga 50 tahun dan sangat jarang pada orang yang lebih muda dari 25 tahun. Pemeriksaan histologis menunjukkan perubahan inflamasi pada saluran portal dan penghancuran autoimun dari saluran empedu intrahepatik. Hal ini menyebabkan gangguan aliran empedu dan keterlambatan zat beracun di hati, yang menyebabkan penurunan fungsi hati, fibrosis, sirosis dan gagal hati.
Pada sirosis bilier primer, antibodi anti-mitokondria muncul (pada 90-95% pasien), seringkali jauh sebelum tanda-tanda klinis penyakit yang pertama. Fitur yang tidak dijelaskan dari sirosis bilier primer, seperti banyak penyakit autoimun lainnya, adalah bahwa meskipun terdapat mitokondria di semua sel tubuh, proses patologis terbatas pada hati. Antigen mitokondria, antibodi yang diproduksi pada sirosis bilier primer, telah diketahui dengan baik [1].
Gambaran klinis
Sirosis bilier primer saat ini didiagnosis pada tahap yang jauh lebih awal daripada tahun-tahun sebelumnya (50-60% pasien tidak memiliki manifestasi klinis pada saat diagnosis) [3,4]. Kelemahan dan pruritus adalah keluhan awal yang paling sering [5], masing-masing terdapat pada 21% dan 19% pasien [6,7]. Gejala minor berkembang pada sebagian besar pasien dalam 2-4 tahun sejak awal penyakit, sementara sekitar sepertiga pasien tidak memiliki manifestasi klinis selama bertahun-tahun [4,6]. Kelemahan diamati pada 78% pasien dan merupakan penyebab penting kecacatan [8,9]. Intensitas kelemahan tidak tergantung pada tingkat perubahan dalam hati, dan saat ini tidak ada metode yang efektif untuk mengobatinya. Penampilan gatal (dalam 20-70% kasus) [10], sebagai aturan, lebih cepat dari penyakit kuning dalam hitungan bulan atau tahun. Gatal bisa bersifat lokal atau umum. Biasanya lebih menonjol di malam hari dan sering meningkat dengan kontak dengan wol dan jaringan lain, serta dalam kehangatan. Penyebab gatal tidak diketahui, tetapi opioid endogen mungkin memainkan peran penting dalam perkembangannya. Tingkat keparahan dalam hipokondrium kanan hadir pada sekitar 10% pasien [11].
Juga, pasien dengan sirosis bilier primer sering mengalami hiperlipidemia, hipotiroidisme, osteopenia, dan penyakit autoimun, termasuk sindrom Sjogren dan skleroderma [12]. Hipertensi portal biasanya berkembang pada tahap akhir penyakit, malabsorpsi, kekurangan vitamin yang larut dalam lemak dan steatorrhea hanya dalam bentuk yang parah. Dalam kasus yang jarang, pasien datang dengan asites, ensefalopati hepatik, atau perdarahan dari vena melebar esofagus mereka [13]. Insiden kanker hati meningkat pada pasien dengan sirosis bilier primer jangka panjang [14]. Penyakit lain yang berhubungan dengan sirosis bilier primer adalah pneumonia interstitial, penyakit celiac, sarkoidosis, asidosis tubulus ginjal, anemia hemolitik, dan trombositopenia autoimun.
Pemeriksaan umum pasien tanpa gejala, sebagai suatu peraturan, tidak menunjukkan gambaran, bagaimanapun, ketika penyakit ini berkembang, pigmentasi kulit, nevi, dan goresan mungkin muncul. Xanthelasma tercatat pada 5-10% pasien, dan hepatomegali pada 70% pasien. Splenomegali awal jarang diamati, tetapi dapat berkembang seiring berkembangnya penyakit. Penyakit kuning juga merupakan manifestasi terlambat. Pada stadium lanjut, atrofi otot temporal dan proksimal anggota gerak, asites, dan edema dapat terjadi.
Untuk diagnosis sirosis bilier primer, saat ini ada tiga kriteria: keberadaan antibodi antimitochondrial dalam serum darah, peningkatan kadar enzim hati (terutama alkaline phosphatase) selama lebih dari 6 bulan, dan perubahan histologis yang khas pada jaringan hati. Untuk diagnosis dugaan, diperlukan dua dari tiga perubahan yang tercantum, untuk yang terakhir, ketiganya. Beberapa ahli percaya bahwa melakukan biopsi hati tidak diperlukan. Pada saat yang sama, biopsi ini memungkinkan kami untuk menentukan tahap proses, serta memberikan kesempatan untuk mengevaluasi efektivitas perawatan dari waktu ke waktu. Antibodi anti-mitokondria tidak ada pada 5-10% pasien, tetapi mereka tidak memiliki perbedaan dari bentuk klasik penyakit ini.
Manifestasi morfologis
Sirosis bilier primer dibagi menjadi empat tahap histologis. Perlu dicatat bahwa bahkan berdasarkan biopsi tunggal, seorang pasien mungkin memiliki tanda-tanda keempat tahap pada saat yang sama. Pada saat yang sama, diagnosis ditegakkan pada tahap paling parah dari tahap ini. Karakteristik sirosis bilier primer adalah penghancuran saluran empedu asimetris di area triad portal (Gbr. 1). Pada tahap pertama, peradangan terbatas pada daerah triad portal, pada tahap kedua, jumlah saluran empedu normal berkurang, dan proses inflamasi meluas melampaui triad portal ke parenkim sekitarnya. Pada tahap ketiga, septa fibrosa muncul, menyatukan triad portal, dan pada tahap keempat, gambaran histologis khas sirosis dengan situs regenerasi.
Kursus klinis dan prognosis
Saat ini, pasien secara signifikan lebih mungkin daripada sebelumnya, pada saat diagnosis, tidak ada manifestasi klinis [15]. Sebagai hasil dari awal pengobatan, prognosis membaik. Data kelangsungan hidup menunjukkan prognosis yang sangat buruk diperoleh dalam penelitian yang dilakukan beberapa dekade lalu ketika tidak ada perawatan yang efektif. Sekarang mayoritas pasien dengan sirosis bilier primer menerima pengobatan dengan ursodiol [16,17], obat lain juga digunakan [18-20]. Tidak kurang dari 25-30% pasien dengan sirosis bilier primer memiliki kemanjuran tinggi ursodiol [21], ditandai dengan normalisasi parameter biokimia dan peningkatan gambaran morfologis hati. Setidaknya 20% dari pasien yang menerima ursodiol tidak memiliki tanda histologis dari perkembangan penyakit dalam waktu 4 tahun, dan bahkan dalam beberapa 10 tahun atau lebih [22]. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini yang melibatkan 262 pasien dengan sirosis bilier primer yang menerima ursodiol selama rata-rata 8 tahun, kelangsungan hidup pasien dengan stadium 1 dan 2 penyakit tidak berbeda dari populasi umum [23].
Namun, tidak semua pasien dengan sirosis bilier primer terdeteksi pada tahap awal penyakit, dan oleh karena itu efektivitas pengobatan berkurang [24]. Sebagai contoh, dalam studi yang disebutkan di atas, pasien dengan stadium ke-3 dan ke-4 dari penyakit memiliki peningkatan yang signifikan (hingga 2,2) relatif terhadap populasi umum risiko relatif dari kematian atau transplantasi hati, meskipun pengobatan dengan ursodiol [23]. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 770 pasien dari Inggris Utara yang memiliki diagnosis sirosis bilier primer dari 1987 hingga 1994, harapan hidup rata-rata atau waktu untuk transplantasi hati hanya 9,3 tahun [6], tidak melebihi angka yang dihitung untuk pasien yang tidak menerima pengobatan [25]. Tidak ada perbedaan dalam harapan hidup antara pasien dengan dan tanpa manifestasi klinis penyakit pada saat diagnosis (ini tidak konsisten dengan hasil penelitian lain di mana pasien tanpa gejala memiliki harapan hidup yang secara signifikan lebih lama) [3,28]. Faktor-faktor yang mengurangi kelangsungan hidup adalah penyakit kuning, kehilangan saluran empedu yang tidak dapat disembuhkan, sirosis, dan adanya penyakit autoimun lainnya. Dalam dua penelitian, waktu rata-rata untuk perkembangan penyakit dari stadium 1 atau stadium 2 menjadi sirosis di antara pasien yang tidak menerima terapi obat berkisar antara empat hingga enam tahun [22,29]. Pada pasien dengan sirosis, kadar bilirubin serum mencapai 5 mg / dL (35,5 µmol / L) dalam waktu sekitar 5 tahun. Baik kehadiran maupun titer antibodi antimitochondrial tidak terkait dengan perkembangan penyakit, kelangsungan hidup pasien dan kemanjuran pengobatan [30].
Etiologi
Faktor epidemiologis dan genetik
Sirosis bilier primer paling umum di Eropa utara. Frekuensinya sangat bervariasi di berbagai daerah, mulai dari 40 hingga 400 per juta [31-33]. Sirosis bilier primer jauh lebih sering terjadi pada keluarga terdekat daripada populasi umum. Data yang tersedia menunjukkan bahwa 1-6% dari pasien memiliki setidaknya satu anggota keluarga yang menderita penyakit ini (paling sering hubungan seperti ini ada pada pasangan ibu-anak perempuan dan saudara perempuan-saudara perempuan) [34]. Pada kembar monozigot, kesesuaian dalam kaitannya dengan sirosis bilier primer adalah 63% [35]. Pada saat yang sama, tidak seperti kebanyakan penyakit autoimun lainnya, sirosis bilier primer tidak berhubungan dengan alel kompleks histokompatibilitas utama [36]. Selain itu, dengan pengecualian peningkatan frekuensi polimorfisme gen reseptor untuk vitamin D, faktor genetik lain yang terkait dengan peningkatan kejadian sirosis bilier primer tidak terdeteksi [37,38]. Rasio wanita terhadap pria di antara pasien adalah 10: 1. Tidak seperti scleroderma, sirosis bilier primer tidak terkait dengan gangguan perkembangan janin [39], tetapi data terbaru menunjukkan bahwa prevalensi wanita di antara yang sakit adalah karena meningkatnya frekuensi monosomi kromosom X dalam sel limfoid [40].
Faktor lingkungan
Mimikri molekuler, seperti yang diyakini sebagian besar peneliti, merupakan mekanisme yang memungkinkan untuk pengembangan proses autoimun pada pasien dengan sirosis bilier primer [41]. Bakteri, virus, dan bahan kimia dapat menjadi faktor penyebab potensial. Minat terbesar terbatas pada bakteri, terutama Escherichia coli, karena adanya data tentang peningkatan insiden infeksi saluran kemih pada pasien dengan sirosis bilier primer dan konstanta autoantigens mitokondria. Antibodi pada kompleks piruvat manusia dehidrogenase bereaksi dengan kompleks enzim E. coli analog.
Kami telah mempelajari bakteri gram negatif Novosphingobium aromaticivorans [42]. Bakteri ini menarik perhatian kami karena beberapa alasan: tersebar luas di lingkungan; memiliki empat molekul lipoyl yang sangat mirip dengan autoantigens lipoylated manusia; dapat dideteksi dengan menggunakan reaksi berantai polimerase pada sekitar 20% orang; mampu memetabolisme estrogen menjadi estradiol aktif. Pada pasien dengan sirosis bilier primer, titer antibodi terhadap molekul lipoyl dari N. aromaticivoransrans sekitar 1000 kali lebih tinggi dibandingkan dengan molekul lipoyl dari E. coli; Antibodi semacam itu dapat dideteksi baik pada pasien tanpa gejala maupun pada pasien pada tahap awal penyakit. Peran bakteri lain, termasuk lactobacilli dan klamidia, yang memiliki beberapa kesamaan struktural dengan autoantigen, juga diasumsikan, namun frekuensi dan titer antibodi terhadap mereka secara signifikan lebih rendah daripada E. coli dan N. aromaticivorans. Juga dilaporkan bahwa sirosis bilier primer menyebabkan virus dari keluarga retrovirus, mirip dengan virus tikus yang menyebabkan tumor payudara [43], tetapi data ini belum dikonfirmasi [44].
Penyebab lain yang mungkin adalah paparan bahan kimia dari lingkungan. Baru-baru ini, bahan kimia yang mirip dengan kompleks piruvat dehidrogenase telah terbukti mengikat antibodi yang diisolasi dari serum darah pasien dengan sirosis bilier primer, dan afinitas autoantibodi terhadap zat-zat ini seringkali lebih tinggi daripada antigen mitokondria [45]. Banyak dari zat ini adalah karbohidrat terhalogenasi, didistribusikan secara luas di alam, serta terkandung dalam pestisida dan deterjen. Salah satu zat ini, ester bromoheksanoat, bila dikombinasikan dengan albumin darah sapi, menyebabkan munculnya titer tinggi antibodi antimitokondria, yang memiliki karakteristik kuantitatif dan kualitatif mirip dengan antibodi antimitokondria manusia. Pada saat yang sama, ketika diamati selama 18 bulan, kerusakan hati pada hewan tidak berkembang [46,47]. Saat ini, belum ditetapkan apakah imunisasi kimia seperti itu penting dalam pengembangan sirosis bilier primer.
Respons autoimun
Antibodi anti-mitokondria
Antigen untuk antibodi antimitokondria adalah anggota keluarga kompleks oksigenase untuk asam 2 - okso, termasuk unit E2 kompleks piruvat dehidrogenase, kompleks dehidrogenase untuk asam 2 - okso dengan rantai bercabang, kompleks dehidrogenase untuk ketoglutarate, dan kompleks dihidrolidamid dehidrogenidididididididididididididididididhidididididididididid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dihidrogenid dehidrogenidida dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenid dehidrogenase. Ada kesamaan yang signifikan antara keempat otoantigen, di samping itu, mereka semua berpartisipasi dalam fosforilasi oksidatif dan mengandung asam lipoat. Dalam kebanyakan kasus, antibodi bereaksi dengan E2 piruvat dehidrogenase kompleks (MPC - E2). Semua antigen terletak di matriks mitokondria internal dan mengkatalisis dekarboksilasi oksidatif asam keto (Gbr. 2). Enzim dari kelompok E2 memiliki struktur yang sama. Bagian perifer dari enzim ini bertanggung jawab untuk pengikatan komponen E1 dan E3 satu sama lain, sedangkan terminal-C di mana pusat aktif berada melakukan aktivitas asiltransferase.
Secara umum, MPC - E2 adalah struktur multidimensi besar yang terdiri dari sekitar 60 elemen yang saling berhubungan. Ukurannya melebihi ukuran ribosom, dan membutuhkan asam lipoat untuk metabolisme piruvat. Sirosis bilier primer adalah satu-satunya penyakit di mana sel T dan B yang bereaksi dengan MAC-E2 terdeteksi. Dalam beberapa penelitian yang menggunakan oligopeptida dan protein rekombinan, telah ditunjukkan bahwa epitop utama yang dengannya antibodi anti-mitokondria berikatan terletak di wilayah kelompok lipoyl. Selain itu, ketika menggunakan autoantigen rekombinan untuk tujuan diagnostik, deteksi antibodi anti-mitokondria hampir secara jelas memungkinkan Anda untuk menegakkan diagnosis sirosis bilier primer, atau setidaknya menunjukkan bahwa seseorang memiliki peningkatan risiko yang signifikan terhadap pengembangan sirosis bilier primer selama 5-10 tahun ke depan [48 ] Walaupun antibodi antimitochondrial adalah bentuk dominan dari autoantibodi pada sirosis bilier primer, hampir semua pasien memiliki peningkatan level imunoglobulin M.
Meskipun mekanisme penghancuran saluran empedu masih belum jelas, spesifisitas perubahan patologis pada saluran empedu, adanya infiltrasi limfosit di daerah saluran portal dan adanya antigen kompleks histokompatibilitas kelas II utama pada epitel saluran empedu menunjukkan bahwa proses autoimun intensif diarahkan ke epitel saluran empedu.. Ada banyak bukti bahwa penghancuran saluran empedu terutama dilakukan oleh limfosit T autoreaktif [49-51].
Limfosit T antimitokondria
Limfosit T yang menginfiltrasi hati pada sirosis bilier primer spesifik untuk MPC - E2 [49,50]. Selain itu, frekuensi terjadinya prekursor limfosit T-CD4 + autoreaktif di hati dan kelenjar getah bening regional adalah 100-150 kali lebih tinggi daripada dalam aliran darah [51]. Kandungan limfosit T-CD8 +, sel-sel pembunuh alami dan limfosit-B, yang bereaksi dengan MPC-E2, juga lebih tinggi di hati dibandingkan dengan darah. Sebuah studi terperinci dari molekul MPC-E2 mengungkapkan bahwa asam amino dari 163 hingga 176 adalah epitop untuk limfosit-T. Situs ini terletak di area elemen lipoyl dan di tempat yang sama di mana autoantibodi terikat pada molekul MPC - E2. Limfosit T autoreaktif memiliki reseptor CD4, CD45RO, serta reseptor limfosit T dari kelompok a / b, dan berinteraksi dengan HLA - DR53. Studi yang lebih rinci telah menunjukkan bahwa asam amino E, D dan K pada posisi 170, 172 dan 173, masing-masing, diperlukan untuk limfosit T autoimun untuk mengikat molekul MPC-E2. Yang menarik adalah asam amino K (lisin), karena mengikat asam lipoat.
Asam lipoat memiliki ikatan disulfida, yang dapat dengan mudah dihancurkan, terletak di permukaan molekul. Limfosit T - autoreaktif darah perifer yang bereaksi dengan satu epitop terdeteksi hanya pada pasien dengan stadium awal penyakit, yang menunjukkan bahwa seiring perkembangan penyakit, jumlah otoantigen meningkat [51]. Penggunaan tetramer dari kompleks histokompatibilitas utama kelas I menunjukkan bahwa CD8 + T-limfosit spesifik untuk MAC-E2 adalah 10-15 kali lebih umum di hati dibandingkan dengan darah. Sebuah studi menyeluruh dari epitop untuk HLA - A * 0201 menunjukkan ikatan dengan asam amino MPC - E2 dari 165 hingga 174, yaitu ke situs yang sama dengan otoantibodi dan limfosit T yang terikat. Data ini lagi-lagi menunjuk unsur lipoil dan asam lipoat sebagai situs pengikatan yang paling penting.
Sel-sel saluran empedu dan apoptosis
Paradoks utama yang terkait dengan sirosis bilier primer adalah bahwa protein mitokondria hadir di semua sel yang memiliki nuklei, sedangkan proses autoimun hanya memengaruhi epitel saluran empedu. Dalam hubungan ini, perbedaan metabolisme MPC - E2 selama apoptosis dalam sel saluran empedu dan sel kontrol adalah penting. Tiga temuan terbaru mengenai perbedaan ini sangat penting untuk memahami sirosis bilier primer. Salah satu fakta ini adalah bahwa keadaan sel, yaitu, apakah wilayah lisin - lipoil protein E2 diubah oleh glutathione selama apoptosis, menentukan kemungkinan munculnya autoantibodi terhadap MPC - E2 [52]. Fakta selanjutnya adalah bahwa dalam sel epitel, metabolisme MPC - E2 berbeda dari pada sel lain di tubuh - selama apoptosis, glutathione tidak berikatan dengan daerah lisin - lipoyl. Akhirnya, modifikasi spesifik dari daerah lisin - lipoyl internal MPC - E2 di bawah aksi xenobiotik menyebabkan munculnya reaktivitas kekebalan pada serum pasien, yang sekali lagi menggarisbawahi pentingnya keadaan wilayah lisin - lipoyl [47,52-54]. Data ini menunjukkan bahwa sel-sel saluran empedu bukan hanya "korban" dari proses autoimun. Sebaliknya, mereka sendiri menyebabkan proses autoimun sebagai akibat dari karakteristik metabolisme MPC - E2. Juga harus dicatat bahwa sel-sel saluran empedu mensintesis reseptor polimunoglobulin, yang mungkin merupakan mekanisme lain untuk pengembangan proses autoimun.
Antibodi antinuklear
Autoantibodi terhadap antigen nukleus terdeteksi pada sekitar 50% pasien dengan sirosis bilier primer dan sering juga pada pasien yang tidak memiliki antibodi antimitokondria. Paling sering, antibodi membentuk cincin di sekitar nukleus, serta banyak bintik yang terbentuk oleh autoantibodi terhadap GP210 dan nucleoporin 62 di wilayah nukleopori, serta protein nuklir sp100. Susunan antibodi ini sangat spesifik untuk penyakit ini [55].
Pengobatan gejala dan komplikasi
Pruritus
Tabel 1 menyajikan obat yang digunakan untuk mengobati pruritus pada pasien dengan sirosis bilier primer [5,56,57].
Osteoporosis
Osteoporosis berkembang pada sekitar sepertiga pasien [38,58]. Namun, bentuk parah, sering menyebabkan patah tulang, sekarang jarang ditemukan [59,60]. Saat ini, tidak ada perawatan untuk lesi tulang pada sirosis bilier primer, dengan pengecualian transplantasi hati. Osteopenia dapat memburuk selama enam bulan pertama setelah transplantasi, namun, kepadatan mineral tulang kembali ke garis dasar setelah 12 bulan dan semakin membaik. Alendronate dapat meningkatkan kepadatan mineral tulang, tetapi tidak ada bukti kemanjuran jangka panjangnya [61]. Terapi penggantian estrogen dapat mengurangi keparahan osteoporosis pada wanita pascamenopause [62].
Hiperlipidemia
Lipid darah mungkin meningkat secara signifikan pada pasien dengan sirosis bilier primer [63], tetapi risiko kematian akibat atherocyrrhosis tidak meningkat [63]. Dalam kebanyakan kasus, penggunaan obat-obatan yang mengurangi kolesterol tidak diperlukan, namun, dalam pengalaman kami, statin dan ezetimib sepenuhnya aman.
Hipertensi portal
Tidak seperti pasien dengan penyakit hati lainnya, di mana perdarahan dari vena esofagus melebar biasanya berkembang pada tahap akhir, pada pasien dengan sirosis bilier primer, komplikasi ini sering terjadi pada tahap awal, sebelum perkembangan penyakit kuning atau sirosis itu sendiri [64]. Pada saat ini, ligasi endoskopi dan shunting portosystemic intrahepatik transjugular dengan stenting telah menggantikan shunting splenorenal distal dan telah diimplementasikan dengan inefisiensi yang terakhir [65]. Pasien dapat hidup selama bertahun-tahun setelah perdarahan tanpa transplantasi hati [64,65].
Pengobatan penyakit yang mendasarinya
Asam ursodeoxycholic
Asam Ursodeoxycholic (ursodiol), yang merupakan epimer asam chenodeoxycholic, adalah 2% dari asam empedu manusia dan memiliki aktivitas koleretik. Ursodiol dalam dosis 12 hingga 15 mg per kg berat badan adalah satu-satunya obat yang disetujui oleh Food and Drug Administration untuk pengobatan sirosis bilier primer (Tabel 2). Ini mengurangi kadar bilirubin, alkaline phosphatase, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, kolesterol dan imunoglobulin M dalam serum darah [26,66]. Menurut penelitian tersebut, di mana hasil dari tiga studi terkontrol digabungkan, terdiri dari total 548 pasien [26], ursodiol secara signifikan mengurangi kemungkinan transplantasi hati atau kematian dalam empat tahun [27]. Ursodiol aman dan memiliki sedikit efek samping. Pada beberapa pasien, penambahan berat badan, rambut rontok dan dalam kasus yang jarang terjadi diare dan kembung dicatat. Ursodiol terus menjadi efektif dalam pengobatan selama 10 tahun [67]. Ini memperlambat perkembangan fibrosis hati pada awal sirosis bilier primer [16,29] dan perkembangan varises esofagus (68), tetapi tidak efektif pada tahap selanjutnya dari penyakit.
Ursodiol memperlambat laju perkembangan penyakit pada sebagian besar pasien dan sangat efektif pada 25-30% pasien [21]. Harapan hidup pasien yang diobati dengan ursodiol adalah serupa dengan kelompok usia yang sama dari orang sehat ketika diamati selama 20 tahun [71]. Namun, penyakit ini sering berkembang, yang membutuhkan penunjukan obat tambahan.
Kolkisin dan Metotreksat
Obat ini digunakan untuk waktu yang lama dalam pengobatan sirosis bilier primer, meskipun perannya tidak sepenuhnya jelas. Colchicine mengurangi serum alkaline phosphatase, alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase serum menurut beberapa penelitian prospektif double-blind [72-74], tetapi itu kurang efektif daripada ursodiol [73]. Colchicine mengurangi intensitas pruritus, menurut dua penelitian, dan meningkatkan gambaran histologis hati, menurut yang ketiga [73-75], tetapi pada saat yang sama, colchicine tidak efektif dalam pekerjaan lain [76]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa colchicine mengurangi insiden komplikasi parah, sirosis, dan meningkatkan waktu untuk transplantasi hati [77].
Dalam dosis kecil, digunakan dalam pengobatan sirosis bilier primer (0,25 mg per kg per minggu per oral), metotreksat dapat memiliki imunomodulator, daripada efek antimetabolik [78]. Menurut beberapa penelitian, metotreksat meningkatkan parameter biokimia dan gambaran histologis hati ketika dikombinasikan dengan ursodiol pada pasien dengan ketidakefektifan yang terakhir. Penggunaan metotreksat menyebabkan remisi persisten pada beberapa pasien dengan sirosis bilier primer prekirrotik [19,20]. Pada saat yang sama, dalam penelitian lain, penggunaan metotreksat sebagai monoterapi, serta dalam kombinasi dengan ursodiol, tidak efektif [79-81]. Selain itu, menurut penelitian 10-tahun yang diterbitkan pada tahun 2004, tingkat kelangsungan hidup pasien yang menerima metotreksat dan ursodiol adalah sama dengan di antara mereka yang menerima colchicine dan ursodiol [75] dan sesuai dengan perkiraan berdasarkan model Mayo [25]. Pada sepertiga pasien setelah 10 tahun perawatan, jumlah gejala sirosis bilier primer adalah kecil. Tak satu pun dari pasien yang berada pada tahap pra-sirosis sebelum memulai pengobatan mengembangkan sirosis [75]. Metotreksat dapat menyebabkan pneumonia interstitial, mirip dengan pada pasien dengan artritis reumatoid.
Obat lain
Budesonide meningkatkan parameter biokimia dan mengurangi keparahan perubahan morfologis ketika digunakan dalam kombinasi dengan ursodiol, tetapi dapat memperburuk osteopenia [82-84]. Prednisolon tidak efektif dan meningkatkan kejadian osteoporosis [85]. Silymarin, komponen aktif dari thistle laut, tidak efektif [86]. Besafibrat (turunan fibrate yang digunakan dalam pengobatan hiperkolesterolemia) meningkatkan indeks biokimia [87], dan tamoxifen mengurangi kadar alkali fosfatase pada dua wanita yang meminumnya setelah perawatan bedah untuk kanker payudara [88]. Sulindak meningkatkan parameter biokimia dalam kombinasi dengan ursodiol [89]. Obat lain yang, menurut penelitian, tidak efektif atau toksik termasuk chlorambucil [90], penicillamine [91], azathioprine [92], cyclosporine [93], malotylate [94], thalidomide [95] dan mycophenolate mofetil [96].
Transplantasi hati
Transplantasi hati secara signifikan memperpanjang hidup pasien dengan sirosis bilier dan merupakan satu-satunya pengobatan yang efektif untuk pasien dengan gagal hati [97]. Kelangsungan hidup adalah 92 dan 85% masing-masing dalam satu tahun dan lima tahun. Kebanyakan pasien tidak menunjukkan tanda-tanda kerusakan hati setelah operasi, tetapi antibodi anti-mitokondria tetap ada. Sirosis bilier primer kambuh dalam 3 tahun pada 15% pasien dan dalam 10 tahun pada 30% [98].
Diskusi pengobatan
Pengobatan optimal untuk sirosis bilier primer belum ditentukan. Untuk setiap pasien, pendekatannya harus individual. Perawatan dimulai dengan ursodiol. Kolkisin ditambahkan jika efektivitas pengobatan dengan ursodiol selama setahun tidak cukup. Jika kombinasi ursodiol dan colchicine juga tidak cukup efektif dalam pengobatan selama satu tahun, tambahkan methotrexate. Pengobatan dianggap efektif dalam menghilangkan rasa gatal, mengurangi kadar alkali fosfatase hingga nilai yang melebihi norma dengan tidak lebih dari 50%, serta dalam memperbaiki pola histologis sesuai dengan biopsi hati. Methotrexate dihentikan jika tidak memiliki efek selama setahun. Efek positif yang paling mungkin dari pemberian colchicine dan metotreksat pada pasien dengan peningkatan kadar alkali fosfatase sebanyak lima kali atau lebih dibandingkan dengan portal normal dan intensif serta peradangan periportal.
Arah penelitian masa depan
Tidak adanya model hewan sirosis bilier primer merupakan hambatan untuk mempelajari penyakit ini. Studi pada manusia telah bertujuan untuk menjelaskan fakta bahwa antibodi terhadap antigen mitokondria yang terdistribusi luas hanya memengaruhi epitel saluran empedu. Penelitian telah menunjukkan bahwa modifikasi pasca-translasi MPC-E2 mengarah pada gangguan persepsi protein ini oleh sistem kekebalan tubuh. Mungkin, misalnya, bahwa pelanggaran metabolisme lisin-lipoat dalam antigen mitokondria adalah mekanisme paling penting yang mengarah pada pengembangan reaksi autoimun. Kemungkinan juga bahwa reaksi ini lebih lanjut melibatkan epitel saluran empedu karena sifat biokimia unik dari saluran empedu, termasuk adanya reseptor polimunoglobulin pada sel epitel dan karakteristik apoptosis mereka.

Abstrak disiapkan oleh V.V. Iremashvili berdasarkan artikel oleh Kaplan M.M., Gershwin M.E. Sirosis bilier primer, New England Journal of Medicine 2005;
Tidak. 353: hlm. 1261–1273.

Sastra
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identifikasi dan spesifisitas cDNA yang mengkode antigen mitokondria 70 kd yang dikenali dalam sirosis bilier. J Immunol 1987; 138: 3525-31.
2. Kaplan MM. Sirosis bilier primer. N Engl J Med 1996; 335: 1570–80.
3. Pares A, Rodes J. Sejarah alami sirosis bilier primer. Clin Liver Dis 2003; 7: 779-94.
4. Pangeran MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Sirosis bilier primer asimptomatik: gambaran klinis, prognosis, dan perkembangan gejala pada kohort berdasarkan populasi yang besar. Gut 2004; 53: 865–70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pruritus dan kelelahan pada sirosis bilier primer. Clin Liver Dis 2003; 7: 879-900.
6. Pangeran M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Kelangsungan hidup dan perkembangan gejala pada pasien besar secara geografis dengan sirosis bilier primer: tindak lanjut hingga 28 tahun. Gastroenterologi 2002; 123: 1044–51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Kelelahan pada kolestasis kronis. Gut 2004; 53: 475–7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, dkk. Asosiasi rasio transfer magnetisasi globus pallidus dan tingkat mangan darah. Gut 2004; 53: 587–92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatology 2004; 40: 489-94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Riwayat pruritus alami pada sirosis bilier primer. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297-302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Sirosis bilier berhubungan dengan sirosis bilier primer. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840–3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Pola autoimunitas pada pasien sirosis bilier primer dan keluarga mereka: studi kohort berbasis populasi. QJM 2004; 97: 397-406.
13. Nakanuma Y. Apakah varises esofagogastrik dari sirosis bilier primer? J Gastroenterol 2003; 38: 1110–2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Insiden kanker pada sirosis bilier primer: pengalaman Mayo. Hepatology 1999; 29: 1396–8.
15. Pangeran MI, James OF. Epidemiologi sirosis bilier primer. Clin Liver Dis 2003; 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Analisis gabungan dari pengobatan asam ursodeoxycholic pada sirosis bilier primer. J Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. Poupon R. Uji coba pada sirosis bilier primer: kebutuhan akan obat yang tepat pada waktu yang tepat. Hepatologi 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Kemanjuran colchicine pada pasien dengan sirosis bilier primer kurang responsif terhadap ursodiol dan metotreksat. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Biokimia berkelanjutan dan sirosis bilier sebagai respons terhadap perawatan medis. Ann Intern Med 1997; 126: 682–8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Methotrexate meningkatkan tes biokimia pada pasien dengan sirosis bilier primer yang merespon tidak lengkap terhadap ursodiol. Gastroenterologi 1999; 117: 395–9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Karakterisasi pasien dengan sirosis bilier primer menanggapi pengobatan asam ursodeoksikolat jangka panjang. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Waktu perjalanan perkembangan histologis pada sirosis bilier primer. Hepatology 1996; 23: 52–6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R - E, Poupon R. Sirosis bilier. Gastroenterologi 2005; 128: 297–303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Studi histopatologis sirosis bilier dan pengobatan asam ursodeoksikolik pada perkembangan histologi. Hepatologi 1999; 29: 1007-12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survival data: memperluas model Cox. New York: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V, dkk. Uji coba multisenter ganda Kanada yang dikendalikan secara acak terkontrol asam ursodeoksikolat pada sirosis bilier primer. Hepatology 1994; 19: 1149–56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Analisis gabungan uji coba terkontrol secara acak asam ursodeoxycholic pada sirosis bilier primer. Gastroenterologi 1997; 113: 884–90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Sirosis bilier primer asimptomatik: studi tentang riwayat alami dan prognosis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47–53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Sirosis bilier. Hepatology 2000; 32: 1196–9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, dkk. Pengukuran kuantitatif autoantibodi terhadap antigen mitokondria rekombinan pada pasien dengan sirosis bilier primer: Hepatology 1997; 25: 6-11.
31. Parikh - Patel A, EB Emas, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Faktor risiko untuk sirosis bilier primer pada kelompok pasien dari Amerika Serikat. Hepatologi 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Studi kontrol kasus berbasis populasi yang mengeksplorasi sirosis bilier primer. Hepatology 2000; 31: 1055–60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiologi sirosis bilier primer di Victoria, Australia: prevalensi tinggi pada populasi migran. Gastroenterologi 2004; 127: 470–5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP, et al. Pasien dengan sirosis bilier primer. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, dkk. Sirosis bilier primer pada kembar monozigot dan dizigotik: genetika, epigenetik, dan lingkungan. Gastroenterologi 2004; 127: 485–92.
36. Invernizzi P, PM Battezzati, Crosignani A, dkk. Polimorfisme HLA yang aneh pada pasien Italia dengan sirosis bilier primer. J Hepatol 2003; 38: 401–6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Faktor genetik dalam patogenesis sirosis bilier primer. Clin Liver Dis 2003; 7: 841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, dkk. Vitamin D - genotipe reseptor sirosis bilier. Gastroenterologi 2000; 118: 145–51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Mikrochimerisme janin saja tidak berkontribusi pada induksi sirosis bilier primer. Hepatologi 1999; 30: 833–8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, dkk. Frekuensi monosomi X pada wanita dengan sirosis bilier primer. Lancet 2004; 363: 533–5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakteri dan autoimunitas manusia: kasus sirosis bilier primer. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, dkk. Pasien dengan sirosis bilier primer bereaksi terhadap bakteri pemetabolisme xenobiotik di mana-mana. Hepatology 2003; 38: 1250–7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, dkk. Apakah infeksi betavirus sirosis bilier? Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8454–9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, dkk. Kurangnya bercahaya tikus atau retrovirus pada sirosis bilier primer. Gastroenterologi 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, dkk. Immunoreaktivitas komponen E2 Organik dehidrogenase piruvat: menghubungkan xenobiotik dengan sirosis bilier primer. J Immunol 2001; 167: 2956-63.
46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Imunisasi dengan konjugat serum albumin xenobiotik 6-bromoheksana menginduksi antibodi antimitokondria. J Immunol 2003; 170: 5326–32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, dkk. Autoreaktivitas terhadap lipoat dan sirosis bilier terkonjugasi. Gastroenterologi 2003; 125: 1705–13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Sirosis bilier primer: respons imun yang diatur terhadap sel epitel. Immunol Rev 2000; 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X - S, et al. Limfosit T sitotoksik autoreaktif spesifik pada sirosis bilier primer. J Clin Invest 2002; 109: 1231–40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, dkk. Analisis sel pembunuh alami sel dalam sirosis bilier primer menggunakan tetramer CD1d manusia. Gastroenterologi 2002; 123: 1031–43.
51. Shimoda S, J Van de Water, Ansari A, dkk. Identifikasi motif sel epitop dalam autoantigens mitokondria pada sirosis bilier primer. J Clin Investasikan 1998; 102: 1831–40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - tergantung oksidasi piruvat dehydrogenase - E2, sebuah autoantigen sirosis bilier primer selama apoptosis. J Clin Investasikan 2001; 108: 223–32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Sirosis bilier adalah Xenobiotik reversibel ––––––––––––––––––––––––– J Immunol 2004; 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Pemetaan komprehensif epitop sel-T CD8 HLA-A0201 yang dibatasi pada PDC-E2 pada sirosis bilier primer. Hepatology 2002; 36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antibodi antinuklear spesifik untuk sirosis bilier primer. Autoimmun Rev 2003; 2: 211–7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Pengobatan pruritus pada sirosis bilier primer dengan rifampisin: hasil uji coba double-blind, crossover, acak. Gastroenterologi 1988; 94: 488–93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Peran plasmapheresis dalam sirosis bilier primer. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Penatalaksanaan osteoporosis, defisiensi vitamin yang larut dalam lemak, dan hiperlipidemia pada sirosis bilier primer. Clin Liver Dis 2003; 7: 901-10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Keropos tulang longitudinal pada wanita pascamenopause dengan sirosis bilier primer dan fungsi hati yang terjaga dengan baik. J Intern Med 2002; 252: 537–41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Sirosis bilier: tidak ada peningkatan dibandingkan dengan kontrol populasi umum. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, dkk. Adalah penting bahwa pasien dengan sirosis bilier primer telah diberikan terapi yang lebih efektif. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Sirosis bilier. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889–92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, dkk. Keadaan hiperlipidemia dan risiko kardiovaskular sirosis bilier. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Perdarahan varises berhubungan dengan kolestasis berat pada sirosis bilier primer. Q J Med 1989; 71: 467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Efek shunt splenorenal distal pada pasien dengan sirosis bilier primer. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Hasil uji coba multisentrik terkontrol double-blind. J Hepatol 2000; 32: 561–6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Kelangsungan hidup sepuluh tahun pada pasien yang diobati dengan asam ursodeoxycholic dengan sirosis bilier primer. Hepatology 1999; 29: 1668–71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Asam ursodeoxikolik menunda timbulnya varises esofagus pada sirosis bilier primer. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137–40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Percobaan terkontrol acak dari terapi ursodeoxycholic-acidic untuk sirosis bilier primer: meta-analisis. Lancet 1999; 354: 1053–60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid untuk sirosis bilier primer. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Dampak ursodeoxycholic (UDCA) dan sirosis kue. Hepatology 2003; 34: 519A. abstrak.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Sebuah percobaan prospektif colchicine untuk sirosis bilier primer. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, dkk. Uji coba terkontrol plasebo terhadap pengobatan sirosis bilier primer dengan colchicine dan ursodeoxycholic acid. Gastroenterologi 1995; 108: 1470–8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, A Sharma, Dickstein G, McKusick A. A bicarrhosis. Gastroenterologi 1999; 117: 1173–80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Harga LL, Bonis PA. Sebuah percobaan terkontrol acak dari colchicine plus ursodiol versus methotrexate plus ursodiol pada sirosis bilier primer: hasil yang sama. Hepatology 2004; 39: 915–23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, dkk. Multisenter acak plasebo - uji coba terkontrol sirosis asam empedu ursodeoxycholic. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine untuk sirosis bilier primer: meta-analisis uji coba prospektif terkontrol. Gastroenterologi 2004; 126: A671– A672. abstrak.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Mekanisme antiinflamasi metotreksat meningkat dengan pelepasan adenosin di tempat yang meradang mengurangi akumulasi leukosit dalam model peradangan in vivo. J Clin Investasikan 1993; 92: 2675–82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, dkk. metotreksat dosis rendah tidak efektif dalam primary biliary cirrhosis: hasil jangka panjang dari percobaan terkontrol plasebo. Gastroenterologi 1999; 117: 400–7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Kombinasi asam ursodeoksikolat dan metotreksat untuk sirosis bilier primer tidak lebih baik daripada asam ursodeoksikolat saja. J Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Sirosis bilier primer (PBC) ursodiol (UDCA) ditambah metotreksat (MTX) atau studi plasebo (PUMPS) - percobaan acak multisenter. Hepatology 2003; 38: 210A. abstrak.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oral Budesonide dan Asam Ursodeoxycholic untuk Pengobatan Sirosis bilier primer: hasil dari uji coba prospektif double-blind. Gastroenterologi 1999; 117: 918–25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A - L, et al. Budesonide dikombinasikan dengan UDCA untuk meningkatkan histologi hati pada sirosis bilier: uji coba acak tiga tahun. Hepatology 2005; 41: 747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Budesonide oral pada pasien dengan sirosis bilier dengan respons suboptimal terhadap asam ursodeoxikolik. Hepatology 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Percobaan terkontrol pengobatan prednisolon pada sirosis bilier primer: hasil tiga tahun. J Hepatol 1992; 15: 336-44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin dalam pengobatan pasien dengan sirosis bilier primer dengan respons suboptimal terhadap asam ursodeoxikolik. Hepatology 2000; 32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Terapi kombinasi untuk sirosis bilier: studi pendahuluan. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326–7.
88. Reddy A, Pangeran M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: pengobatan baru untuk sirosis bilier? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Studi percontohan. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369–76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, dkk. Uji coba acak chlorambucil untuk sirosis bilier primer. Gastroenterologi 1986; 91: 1327–34.
91. James OF. D - penicillamine untuk sirosis bilier primer. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Efek akhir dari uji coba internasional. Gastroenterologi 1985; 89: 1084–91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, dkk. Siklosporin Suatu pengobatan pada sirosis bilier primer: hasil uji coba terkontrol plasebo jangka panjang. Gastroenterologi 1993; 104: 519–26.
94. Sebuah tes terkontrol buta ganda acak yang mengevaluasi malotilat pada sirosis bilier primer. J Hepatol 1993; 17: 227–35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide suaka untuk sirosis bilier primer: studi pilot terkontrol plasebo double-blind. J Hepatol 1994; 21: 496–9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Sirosis bilier mikofenolat pada pasien dengan respons tidak lengkap terhadap asam ursodeoksikolat. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168–71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. transplantasi hati untuk sirosis bilier primer. Clin Liver Dis 2003; 7: 941–56.
98. Neuberger J. transplantasi hati untuk sirosis bilier primer: indikasi dan risiko kekambuhan. J Hepatol 2003; 39: 142–8.

Pendahuluan Kemampuan obat antisekresi untuk mengurangi manifestasi klinis dari dan dari.