Asam ursodeoksikolat (UDCA, ursodiol atau asam ursodeoksikolat Inggris) adalah asam empedu yang disebut asam tersier, terbentuk dari asam empedu primer dalam usus besar di bawah aksi mikroflora usus. Dapat disebut asam ursodeoxycholic.
Nama kimia: (3-alpha, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroxyholan-24-oic acid. Rumus empiris: C24H40O4
Asam ursodeoxycholic adalah agen farmasi (kode ATH A05AA02) untuk pengobatan penyakit pada kantong empedu, hati, serta gastritis dan esofagitis yang disebabkan atau diperburuk oleh refluks bilier. Mempromosikan pembubaran batu empedu.
Efek utama asam ursodeoxycholic pada metabolisme kolesterol
- penurunan sekresi kolesterol menjadi empedu
- penurunan penyerapan kolesterol usus dan stimulasi produksi kolesterol dari batu empedu
- penghambatan enzim yang paling penting untuk sintesis kolesterol di hati - MMC-CoA reductase.
Penggantian asam empedu beracun
Sifat hidrofobik asam empedu yang naik diatur dalam urutan berikut: ursodeoksikol> chenodeoksikol> deoksikol> litokolik. Prosedur ini menentukan peningkatan toksisitas asam empedu, karena itu adalah sifat hidrofobik yang memastikan penetrasi asam empedu ke dalam lapisan lipid, pertama-tama, ke dalam membran, baik plasma dan membran mitokondria, yang menyebabkan perubahan fungsi dan akhirnya kematian sel. Asam ursodeoxycholic bersaing dengan asam empedu beracun dalam proses penyerapan di usus kecil dan pada membran hepatosit.
Asam ursodeoxycholic tidak lebih dari 5% dari total kumpulan asam empedu. Ketika mengambil obat yang mengandung asam ursodeoxycholic, bagiannya dalam jumlah total asam empedu meningkat menjadi 60%. Hal ini menyebabkan penurunan penyerapan asam empedu toksik dan masuknya mereka ke hati, yang menjelaskan sifat sitoprotektif asam ursodeoksikolat.
Efek yang sama disediakan oleh mekanisme lain. Secara khusus, asam ursodeoksikolat dapat berintegrasi ke dalam membran sel, yang menjadi lebih tahan terhadap efek merusak dari asam empedu beracun dan produk-produk metabolisme etanol.
Asam ursodeoksikolat juga mencegah efek lain dari asam empedu toksik: disfungsi mitokondria, pelepasan sitokrom C dari membran ke dalam sitosol sel, diikuti oleh perkembangan apoptosis, gangguan homeostasis ion sel dan kematian sel melalui nekrosis.
Sifat imunomodulator asam ursodeoxycholic juga dikaitkan dengan penggantian asam empedu beracun. Akumulasi asam empedu toksik dalam kolestasis menginduksi ekspresi molekul kompleks histokompatibilitas utama kelas I dan II pada membran hepatosit dan kolangiosit, yang memfasilitasi pengenalan dan penghancuran selanjutnya oleh limfosit sitotoksik T. Dengan mengurangi jumlah asam empedu beracun, asam ursodeoksikolat mengarah pada penekanan proses ini (Nadinskaya M.Yu.).
Asam ursodeoxikolik - obat untuk pengobatan gastritis refluks dan esofagitis yang disebabkan oleh refluks asam empedu
Penggunaan asam ursodeoxycholic untuk koreksi refluks alkali adalah metode yang secara fundamental baru dan salah satu metode terapi yang paling efektif. Di bawah pengaruh asam ursodeoxikolik, asam empedu yang terkandung dalam refluks, masuk ke dalam bentuk yang larut dalam air, yang kurang mengiritasi selaput lendir lambung dan kerongkongan. Asam ursodeoxycholic memiliki kemampuan untuk mengubah kumpulan asam empedu dari beracun menjadi tidak beracun. Dalam pengobatan asam ursodeoxycholic, dalam banyak kasus, gejala seperti bersendawa, erupsi pahit, ketidaknyamanan perut, muntah empedu hilang atau menjadi kurang kuat. Studi dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa dengan refluks empedu, dosis optimal harus 500 mg per hari, membaginya menjadi 2 dosis (V. Chernyavsky).
Dasar penggunaan asam ursodeoksikolat dalam gastritis dan esofagitis, akibat refluks duodengastroesophageal, adalah efek sitoprotektifnya. Represi kumpulan asam empedu hidrofobik dan, mungkin, pencegahan apoptosis yang diinduksi sel epitel yang disebabkan oleh mereka menyebabkan penurunan gejala klinis dan tanda-tanda endoskopi kerusakan pada selaput lendir lambung dan kerongkongan (Bueverov AO, Lapina T.L.).
Dengan refluks esofagitis yang disebabkan oleh suntikan ke dalam esofagus dari isi duodenum (terutama asam empedu), yang biasanya diamati pada kolelitiasis, efek yang baik dicapai ketika mengonsumsi asam empedu ursodeoksikolat dengan dosis 5 mg / kg per hari selama 6-8 bulan ( Kalinin A.V.).
Penggunaan asam ursodeoxycholic untuk melarutkan batu dan endapan di kantong empedu
Asam ursodeoxycholic digunakan dalam pengobatan cholelithiasis. Ini memblokir enzim yang merangsang sintesis kolesterol, mengurangi penyerapannya di usus, mencegah presipitasi, menggeser keseimbangan asam empedu - kolesterol menuju asam empedu, yang berkontribusi terhadap pembubaran batu yang sudah terbentuk berukuran kecil (hingga 5 mm). Asam uranodeoksikolat diresepkan sebagai tambahan untuk batu kolesterol penggerindaan gelombang kejut atau untuk perawatan bedah.
Asam ursodeoxycholic, dibandingkan dengan asam empedu lainnya, jauh lebih hidrofilik. Polaritasnya yang lebih tinggi berkorelasi dengan kecenderungan yang lebih kecil untuk membentuk misel. Asam ursodeoxycholic menjadi komponen utama empedu, sifat litogeniknya menurun, endapan dalam kantong empedu larut, dan kolestasis menghilang. Asam ursodeoxycholic diresepkan untuk jangka panjang (dari enam bulan hingga satu tahun) dengan laju 10-15 mg per kg berat pasien per hari. Sepertiga dari dosis harian diminum di pagi hari dengan perut kosong setengah jam sebelum makan dan dua pertiga sisanya - sebelum tidur. Anak-anak hingga 3 tahun dapat skorsing, mulai 4 tahun ke atas - kapsul dilapisi dengan cangkang khusus.
Untuk melarutkan batu empedu, kemampuan asam ursodeoksikolat untuk menekan reabsorpsi asam empedu endogen hepatotoksik di usus halus digunakan, menggantikannya dengan asam ursodeoksikolat yang tidak beracun. Selain itu, asam ursodeoxycholic mengurangi efek sitotoksik dari asam empedu lipofilik agresif, mengurangi saturasi empedu dengan kolesterol, meningkatkan kelarutan kolesterol dalam empedu melalui pembentukan kristal dengannya. Dosis obat dalam pengobatan cholelithiasis adalah sekitar 10 mg per kg berat badan pasien per hari. Durasi terapi adalah dari satu hingga dua tahun atau lebih (Kharitonova LA).
Asam ursodeoxycholic dalam pengobatan penyakit pada hati dan saluran empedu
Publikasi medis profesional mengenai perawatan sistem pencernaan dengan asam ursodeoxycholic
- Chernyavsky V.V. Refluks gastro-esofagus asam dan alkali: signifikansi klinis dan pendekatan untuk koreksi // Berita Kedokteran dan Farmasi. Gastroenterologi (nomor tematik). - 2008. - 239.
- Ryzhkova O.V. Gambaran klinis dan patogenetik, prevalensi dan pengobatan penyakit batu empedu pada pekerja industri minyak Tatarstan dari posisi pendekatan sistematis. Abstrak Diss. Doctor of Medicine, 14.00.05 - ext. penyakit. KSMA, Kazan, 2007.
- Palіy І. G., Zaiaka S. V., terapi Kavka S. A. Vpliv asam ursodeoxycholic untuk refluks asam dan gastroesofageal dalam penyakit patologi bilier // Ukr. sayang Chasopie. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
- Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Refluks empedu: teori dan praktik modern. DNMU mereka. M. Gorky. - Moskow // M.: Cetak Forte. 2014. 36 hal.
Efek samping dari asam ursodeoxycholic
Pada bagian dari sistem pencernaan: diare, mual, nyeri di daerah epigastrium dan hipokondrium kanan, kalsifikasi batu empedu, peningkatan aktivitas transaminase hati. Dalam pengobatan sirosis bilier primer, dekompensasi sirosis hati sementara dapat terjadi, yang menghilang setelah penghentian asam ursodeoksikolat.
Lainnya: reaksi alergi.
Kontraindikasi penggunaan asam ursodeoxycholic
- Sinar-X, batu empedu kalsium tinggi
- kantong empedu yang tidak berfungsi
- penyakit radang akut pada kantong empedu, saluran empedu dan usus
- sirosis dalam tahap dekompensasi
- gangguan fungsi ginjal, hati, atau pankreas yang parah
- hipersensitif terhadap komponen obat
- kehamilan atau menyusui
Farmakokinetik Asam Ursodeoxycholic
Interaksi asam ursodeoxycholic dengan obat lain
Penggunaan asam ursodeoxycholic oleh ibu hamil dan menyusui
Nama dagang obat dengan bahan aktif asam ursodeoxycholic
Di Rusia, obat-obatan berikut ini terdaftar (terdaftar) dengan bahan aktif asam ursodeoksikolat (asam ursodeoksikolat), lautan, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ur S, asam Ursodeoksi, lautan, lautan, dan lainnya..
Produksi Ukraina: Ukrliv asam ursodeoksikolat obat.
Beberapa instruksi dari produsen tentang penggunaan sediaan yang mengandung satu-satunya bahan asam ursodeoxycholic aktif untuk pasien di Inggris (pdf, dalam bahasa Inggris):
- Leaflet Informasi Pasien Ursofalk, Dr Falk Pharma GmbH, 21 November 2012
- “Leaflet Paket: Informasi untuk Pengguna. Tablet Ursogal ® 150 mg (asam Ursodeoxycholic) ", Almac Pharma Services Limited, Desember 2011
- “Leaflet Paket: Informasi untuk Pengguna. Ursogal ® Kapsul 250 mg (asam Ursodeoxycholic) ", Almac Pharma Services Limited, 11 Juni 2010
Asam ursodeoxycholic memiliki kontraindikasi, efek samping dan fitur aplikasi, konsultasi dengan spesialis diperlukan.
Apa fungsi yang dilakukan asam empedu dan apa strukturnya?
Asam empedu adalah komponen spesifik empedu, yang merupakan produk akhir dari metabolisme kolesterol di hati. Hari ini kita akan berbicara tentang apa fungsi asam empedu bekerja dan apa nilainya dalam proses pencernaan dan asimilasi makanan.
Peran asam empedu
Asam empedu - senyawa organik yang sangat penting untuk proses pencernaan normal. Ini adalah turunan dari asam kolanat (asam steroid monokarboksilat), yang terbentuk di hati dan, bersama dengan empedu, disekresikan ke dalam duodenum. Tujuan utama mereka adalah emulsifikasi lemak dari makanan dan aktivasi enzim lipase, yang diproduksi oleh pankreas untuk pemanfaatan lipid. Jadi, asam empedu yang memainkan peran penting dalam proses pemisahan dan penyerapan lemak, yang merupakan faktor penting dalam proses mencerna makanan.
Empedu yang diproduksi oleh hati manusia mengandung asam empedu berikut:
- cholic;
- chenodeoxycholic;
- deoxycholic.
Dalam istilah persentase, kandungan senyawa ini diwakili oleh rasio 1: 1: 0,6. Selain itu, dalam jumlah kecil dalam empedu mengandung senyawa organik seperti asam alloholic, lithocholic dan ursodeoxycholic.
Saat ini, para ilmuwan memiliki informasi yang lebih lengkap tentang metabolisme asam empedu dalam tubuh, tentang interaksinya dengan protein, lemak, dan struktur sel. Dalam lingkungan internal tubuh, senyawa empedu memainkan peran zat aktif permukaan. Artinya, mereka tidak menembus membran sel, tetapi mengatur jalannya proses intraseluler. Menggunakan metode penelitian terbaru, telah ditetapkan bahwa asam empedu mempengaruhi fungsi berbagai bagian sistem saraf dan pernapasan dan fungsi saluran pencernaan.
Fungsi Asam Empedu
Karena kenyataan bahwa struktur asam empedu mengandung gugus hidroksil dan garamnya, yang memiliki sifat deterjen, senyawa asam mampu memecah lemak, berpartisipasi dalam pencernaan dan penyerapan ke dalam dinding usus. Selain itu, asam empedu melakukan fungsi-fungsi berikut:
- mempromosikan pertumbuhan mikroflora usus yang bermanfaat;
- mengatur sintesis kolesterol di hati;
- berpartisipasi dalam pengaturan metabolisme air dan elektrolit;
- menetralkan jus lambung agresif memasuki usus dengan makanan;
- berkontribusi pada peningkatan motilitas usus dan pencegahan sembelit:
- menunjukkan efek bakterisida, menekan proses pembusukan dan fermentasi di usus;
- melarutkan produk hidrolisis lipid, yang berkontribusi pada penyerapan yang lebih baik dan transformasi cepat menjadi zat yang siap untuk ditukar.
Pembentukan asam empedu terjadi selama pemrosesan kolesterol oleh hati. Setelah makanan masuk ke perut, kantong empedu menyusut dan membuang sebagian empedu ke dalam duodenum. Sudah pada tahap ini memulai proses pemisahan dan pencernaan lemak dan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak - A, E, D, K.
Setelah benjolan makanan mencapai bagian akhir dari usus kecil, asam empedu muncul di dalam darah. Kemudian, dalam proses sirkulasi darah, mereka memasuki hati, di mana mereka mengikat empedu.
Sintesis asam empedu
Asam empedu disintesis oleh hati. Ini adalah proses biokimia yang kompleks berdasarkan ekskresi kelebihan kolesterol. Ini membentuk 2 jenis asam organik:
- Asam empedu primer (cholic dan chenodeoxycholic) disintesis oleh sel-sel hati dari kolesterol, kemudian terkonjugasi dengan taurin dan glisin, disekresikan sebagai bagian dari empedu.
- Asam empedu sekunder (lithocholeic, deoxycholic, allocholic, ursodeoxycholic) terbentuk di usus besar dari asam primer di bawah aksi enzim dan mikroflora usus. Mikroorganisme yang terkandung dalam usus, dapat membentuk lebih dari 20 varietas asam sekunder, tetapi hampir semuanya (kecuali lithocholic dan deoxycholic) dikeluarkan dari tubuh.
Sintesis asam empedu primer terjadi dalam dua tahap: pertama, ester asam empedu terbentuk, kemudian tahap konjugasi dimulai dengan taurin dan glisin, menghasilkan pembentukan asam taurocholic dan glycocholic.
Dalam empedu kandung empedu ada pasangan asam empedu - konjugat. Proses sirkulasi empedu dalam tubuh yang sehat terjadi dari 2 hingga 6 kali sehari, frekuensi ini tergantung pada makanan. Dalam proses sirkulasi, sekitar 97% asam lemak menjalani proses reabsorpsi di usus, setelah itu mereka memasuki hati dengan aliran darah dan mengeluarkan kembali dengan empedu. Dalam empedu hati, garam dari asam empedu (natrium dan kalium kolat) sudah ada, yang menjelaskan reaksi alkali.
Struktur asam empedu dan asam empedu berpasangan berbeda. Asam berpasangan terbentuk ketika asam sederhana dikombinasikan dengan taurin dan glikol, yang meningkatkan kelarutan dan sifat aktif permukaannya beberapa kali. Senyawa-senyawa semacam itu mengandung dalam strukturnya bagian hidrofobik dan kepala hidrofilik. Molekul asam empedu terkonjugasi dibuka sehingga cabang hidrofobiknya bersentuhan dengan lemak, dan cincin hidrofilik dengan fase berair. Struktur ini memungkinkan Anda untuk mendapatkan emulsi yang stabil, karena proses menghancurkan setetes lemak dipercepat, dan partikel terkecil yang terbentuk diserap dan dicerna lebih cepat.
Gangguan metabolisme asam empedu
Penurunan asam empedu menyebabkan fakta bahwa lemak tidak dicerna dan tidak diserap oleh tubuh. Ketika ini terjadi, mekanisme kegagalan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak (A, D, K, E), yang menyebabkan hipovitaminosis. Kekurangan vitamin K menyebabkan pembekuan darah, yang meningkatkan risiko perdarahan internal. Kekurangan vitamin ini ditunjukkan oleh steatorrhea (sejumlah besar lemak dalam tinja), yang disebut "tinja berlemak". Kadar asam empedu yang rendah diamati dengan obstruksi (penyumbatan) saluran empedu, yang memicu pelanggaran produksi dan stagnasi empedu (kolestasis), obstruksi saluran hepatik.
Asam empedu yang meningkat dalam darah menyebabkan kerusakan sel darah merah, menurunkan tingkat LED, menurunkan tekanan darah. Perubahan ini terjadi dengan latar belakang proses destruktif dalam sel hati dan disertai dengan gejala seperti pruritus dan penyakit kuning.
Salah satu alasan untuk mengurangi produksi asam empedu mungkin dysbiosis usus, disertai dengan peningkatan reproduksi mikroflora patogen. Selain itu, ada banyak faktor yang dapat mempengaruhi jalannya proses pencernaan yang normal. Tugas dokter adalah mencari tahu alasan-alasan ini agar dapat secara efektif mengobati penyakit yang berkaitan dengan gangguan metabolisme asam empedu.
Analisis Asam Empedu
Metode berikut digunakan untuk menentukan tingkat senyawa empedu dalam serum:
- tes kolorimetri (enzimatik);
- studi radiologi imun.
Yang paling informatif adalah metode radiologis, yang dengannya Anda dapat menentukan tingkat konsentrasi masing-masing komponen empedu.
Untuk menentukan kandungan kuantitatif dari komponen resep biokimia (pemeriksaan biokimia) empedu. Metode ini memiliki kelemahan, tetapi memungkinkan untuk menarik kesimpulan tentang keadaan sistem bilier.
Dengan demikian, peningkatan total bilirubin dan kolesterol menunjukkan kolestasis hati, dan penurunan konsentrasi asam empedu dengan latar belakang kolesterol tinggi menunjukkan ketidakstabilan koloid pada empedu. Jika empedu ditandai kelebihan protein total, mereka mengatakan adanya proses inflamasi. Penurunan indeks lipoprotein empedu menunjukkan gangguan fungsi hati dan kantong empedu.
Untuk menentukan output senyawa empedu pada analisis mengambil tinja. Tetapi karena ini adalah metode yang agak melelahkan, sering diganti dengan metode diagnostik lainnya, termasuk:
- Sampel dengan penyerapan empedu. Selama penelitian, pasien diberikan cholestyramine selama tiga hari. Jika latar belakang ini ditandai dengan peningkatan diare, disimpulkan bahwa daya serap asam empedu terganggu.
- Tes menggunakan asam homotauholik. Selama penelitian, serangkaian skintigram dilakukan selama 4-6 hari, yang memungkinkan menentukan tingkat malabsorpsi empedu.
Dalam menentukan disfungsi metabolisme asam empedu, selain metode laboratorium, juga menggunakan metode diagnosis instrumen. Pasien dirujuk ke ultrasound hati, yang memungkinkan untuk menilai keadaan dan struktur parenkim organ, volume cairan patologis yang terakumulasi selama peradangan, untuk mengungkap pelanggaran paten dari saluran empedu, adanya kalkulus dan perubahan patologis lainnya.
Selain ultrasound, metode diagnostik berikut dapat digunakan untuk mendeteksi patologi sintesis empedu:
- x-ray dengan agen kontras;
- cholecystocholangiography;
- kolangiografi transhepatik perkutan.
Apa metode diagnosis untuk memilih, dokter yang hadir memutuskan secara individual untuk setiap pasien dengan mempertimbangkan usia, kondisi umum, gambaran klinis penyakit dan nuansa lainnya. Kursus pengobatan dipilih oleh spesialis sesuai dengan hasil pemeriksaan diagnostik.
Fitur terapi
Sebagai bagian dari perawatan kompleks untuk gangguan pencernaan, sequestrant asam empedu sering diresepkan. Ini adalah kelompok obat penurun lipid yang tindakannya bertujuan mengurangi kadar kolesterol dalam darah. Istilah "sequestrant" secara harfiah berarti "isolator", yaitu, obat-obatan tersebut mengikat (mengisolasi) kolesterol dan asam empedu yang disintesis darinya di hati.
Sequestrant diperlukan untuk menurunkan tingkat low-density lipoprotein (LDL) atau biasa disebut "kolesterol jahat", tingkat tinggi yang meningkatkan risiko pengembangan penyakit kardiovaskular yang parah dan aterosklerosis. Memblokir arteri dengan plak kolesterol dapat menyebabkan stroke, serangan jantung, dan penggunaan sequestran dapat mengatasi masalah ini dan menghindari komplikasi yang bersifat koroner dengan mengurangi produksi LDL dan penumpukannya dalam darah.
Selain itu, sequestrant mengurangi keparahan pruritus yang terjadi ketika saluran empedu tersumbat dan patennya dilanggar. Perwakilan paling populer dari grup ini adalah Kolesteramin (Cholesteramine), Kolestipol, Colesevelam.
Sequestran asam empedu dapat dikonsumsi dalam waktu lama, karena tidak diserap ke dalam darah, tetapi penggunaannya dibatasi oleh toleransi yang buruk. Dalam perjalanan pengobatan, gangguan dispepsia, perut kembung, sembelit, mual, mulas, kembung, dan perubahan rasa sering dijumpai.
Hari ini, kelompok lain obat penurun lipid, statin, akan menggantikan sequestran. Mereka menunjukkan kemanjuran terbaik dan memiliki efek samping yang lebih sedikit. Mekanisme kerja obat tersebut didasarkan pada penghambatan enzim yang bertanggung jawab untuk pembentukan kolesterol. Resep obat dalam kelompok ini hanya dapat dokter yang hadir setelah tes laboratorium yang menentukan tingkat kolesterol dalam darah.
Perwakilan statin - obat Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Penggunaan statin, sebagai obat yang mengurangi risiko serangan jantung dan stroke, tidak dapat disangkal, tetapi ketika meresepkan obat, dokter harus mempertimbangkan kemungkinan kontraindikasi dan reaksi yang merugikan. Statin memiliki lebih sedikit dari mereka daripada sequestran, dan obat itu sendiri lebih mudah ditoleransi, namun, dalam beberapa kasus ada konsekuensi negatif dan komplikasi yang disebabkan oleh penggunaan obat ini.
Imunologi dan biokimia
Asam empedu
Asam empedu adalah komponen utama empedu, yang menyediakan emulsifikasi lemak makanan, aktivasi lipase pankreas, yang memecah lemak pada permukaan tetesan emulsi kecil, penyerapan produk akhir hidrolisis lemak oleh sel-sel mukosa usus kecil, satu-satunya cara untuk menghilangkan kelebihan kolesterol. Ini hanya bagian dari fungsi asam empedu.
Sintesis dan metabolisme asam empedu
Asam empedu adalah produk akhir dari metabolisme kolesterol di hati. Sintesis asam empedu adalah saluran utama katabolisme kolesterol pada mamalia. Meskipun beberapa enzim yang terlibat dalam sintesis asam empedu bekerja dalam banyak jenis sel, hati adalah satu-satunya organ di mana biosintesis lengkap mereka dilakukan. Sintesis asam empedu adalah salah satu mekanisme utama untuk ekskresi kolesterol berlebih. Namun, konversi kolesterol menjadi asam empedu tidak cukup untuk mengimbangi kelebihan asupan kolesterol dari makanan. Seiring dengan penggunaan kolesterol sebagai substrat untuk sintesis asam empedu, asam empedu menyediakan kolesterol dan lemak makanan sebagai nutrisi penting bagi hati. Sintesis lengkap asam empedu membutuhkan 17 enzim terpisah dan terjadi di beberapa kompartemen hepatosit intraseluler, termasuk sitosol, retikulum endoplasma (EPR), mitokondria dan peroksisom. Gen yang mengkode beberapa enzim untuk sintesis asam empedu berada di bawah kendali regulasi yang ketat, yang memastikan bahwa tingkat produksi asam empedu yang diperlukan terkoordinasi sesuai dengan perubahan kondisi metabolisme. Mengingat fakta bahwa banyak metabolit asam empedu bersifat sitotoksik, adalah wajar bahwa sintesis asam empedu harus dikontrol dengan ketat. Beberapa kelainan metabolisme bawaan yang disebabkan oleh cacat pada gen untuk sintesis asam empedu dimanifestasikan oleh neuropati progresif pada orang dewasa.
Pembentukan asam cholic dan chenodeoxycholic selama metabolisme kolesterol tercermin pada Gambar 1 -
asam chenodesoxycholic (45%) dan asam cholic (31%). Asam cholic dan chenodesoxycholic disebut asam empedu primer. Sebelum sekresi ke dalam lumen tubulus, asam empedu primer menjalani konjugasi - mengikat asam amino glisin dan taurineme. Produk dari reaksi konjugasi adalah asam glikokolik dan asam glikohenodeoksikolat dan asam taurocholik dan taurodesoksikolat. Proses konjugasi meningkatkan sifat amphipathic dari asam empedu, dan juga mengurangi efek sitotoksiknya. Asam empedu terkonjugasi adalah zat terlarut utama dalam empedu manusia (Gbr. 2).
Asam empedu dari hati> saluran hati umum, dan setelah menghubungkan kantong empedu --- >> saluran empedu umum - >> duodenum. Dalam duodenum, saluran empedu yang umum mengalir bersama dengan saluran pankreas, memiliki katup yang sama - sfingter Oddi. Empedu disekresi terus menerus oleh hati. Di sela waktu makan, itu disimpan dalam kantong empedu, yang melemparkannya ke dalam duodenum setelah makan. Saat kita makan, empedu dari kantong empedu melalui saluran empedu masuk ke usus dan bercampur dengan lemak makanan. Asam empedu, seperti senyawa aktif permukaan, berkontribusi pada pelarutan lemak. Setelah lemak larut, enzim pankreas dipecah, dan asam empedu menentukan kemungkinan pencernaan hidrolisis lemak oleh sel mukosa usus (enterosit). "> saluran memasuki kantong empedu, di mana mereka disimpan untuk digunakan di masa depan. kantong empedu mengkonsentrasikan asam empedu hingga 1000 kali. Setelah stimulasi kantong empedu dengan makan, empedu dan dalam komposisinya konjugat asam empedu dituangkan ke dalam duodenum (pengurangan kantong empedu merangsang hormon usus cholecystokinin), asam empedu berkontribusi pada emulsifikasi lemak makanan.
Asam empedu primer di bawah aksi bakteri usus mengalami proses dekonjugasi - penghilangan residu glisin dan taurin. Asam empedu yang didekonjugasi diekskresikan dalam tinja (sebagian kecil), atau diserap dalam usus dan dikembalikan ke hati. Bakteri anaerob di usus mengubah asam empedu primer untuk mengubahnya menjadi asam empedu sekunder, yang didefinisikan sebagai deoxycholate (cholate) dan lithocholate (chenodesoxycholate). Asam empedu primer dan sekunder diserap dalam usus dan dikirim kembali ke hati melalui sirkulasi portal. Faktanya, hingga 95% asam empedu di hati adalah kembalinya mereka dari ileum distal. Proses sekresi hati ke dalam kantong empedu, usus dan, akhirnya, penyerapan terbalik disebut sirkulasi enterohepatik.
Sirkulasi enterohepatik disediakan oleh dua pompa - hati dan usus dan dua reservoir - lumen usus dan darah.
Dalam sirkulasi enterohepatik hati sebagai pompa
- mensintesis asam empedu baru -
Efek fisiologis dari asam empedu
Tentang artikel ini
Penulis: Grinevich VB (Akademi Medis Militer dinamai SM Kirov, St. Petersburg), Sas E.I. (Akademi Medis Militer Kirov, St. Petersburg)
Ketertarikan dalam studi tentang sifat fisiologis asam empedu (FA) telah meningkat secara fundamental setelah FAs telah diidentifikasi oleh ligan alami reseptor X / reseptor nuklir farnesoid dari FA (FXR / BAR atau NR1H4). Metabolisme LCD menentukan hubungannya yang erat dengan metabolisme kolesterol. Namun, mempelajari efek paparan pada reseptor X farnesoid memungkinkan kami untuk menetapkan mekanisme efek FA tidak hanya pada sirkulasi enterohepatik dan aktivitas fungsional hepatosit, tetapi juga pada metabolisme karbohidrat dan lipid. Penemuan reseptor nuklir dan membran FA telah memungkinkan penilaian baru kelayakan fisiologis sirkulasi enterohepatik sebagai salah satu mekanisme pengaturan metabolisme untuk asupan makanan atau kelaparan. Mekanisme efek patogenetik pada sistem hepatobilier dalam kondisi diabetes mellitus, obesitas, dan dislipidemia ditetapkan. Seringkali pengaruh ini, seperti efek itu sendiri pada sintesis LC primer, bersifat integratif dan kadang-kadang ganda, yang membutuhkan analisis data baru secara teratur dengan maksud untuk integrasi selanjutnya ke dalam praktik klinis.
Kata kunci: asam empedu, sirkulasi enterohepatik, kolesterol, farnesoid X-receptor.
Untuk kutipan: Grinevich VB, Sas E.I. Efek fisiologis dari asam empedu // BC. Ulasan Medis. 2017. №2. Hal 87-91
Grinevich, V.B., Sas E.I. Akademi Medis Militer dinamai S.M. Kirov, St. Telah ditunjukkan bahwa reseptor X / reseptor asam empedu nuklir (FXR / BAR atau NR1H4) telah meningkat. Metabolisme asam empedu berhubungan erat dengan pertukaran kolesterol. Namun, telah terbukti bahwa tidak ada akhir dari masalah. Telah ditunjukkan bahwa tidak ada kebutuhan untuk mekanisme regulasi metabolisme selama makan atau lapar. Mekanisme pengaruh patogenetik pada sistem hepatobilier ditetapkan dalam kondisi diabetes mellitus, obesitas, dislipidemia. Ini adalah fakta yang mempengaruhi proses klinis.
Kata kunci: asam empedu, sirkulasi enterohepatik, kolesterol, reseptor farnesoid X.
Untuk kutipan: Grinevich V.B., Sas E.I. Efek fisiologis dari asam empedu // RMJ. TINJAUAN MEDIS. 2017. No. 2. P. 87–91.
Artikel ini dikhususkan untuk efek fisiologis asam empedu. Efek pada reseptor X farnesoid, mekanisme pengaruh asam empedu pada sirkulasi enterohepatik, aktivitas fungsional hepatosit dan pada metabolisme karbohidrat dan lipid dijelaskan.
Pendahuluan
Asam empedu (FA) adalah molekul amphipathic dengan kerangka steroid, yang disintesis dari kolesterol secara eksklusif dalam sel parenkim hati (hepatosit) [1].
Hati manusia mensintesis sekitar 200-600 mg FA per hari dan melepaskan jumlah yang sama dalam tinja. Omset harian bersih LC adalah sekitar 5% dari jumlah total LC (sekitar 3-6 g) [2]. Konversi kolesterol menjadi FA meliputi 17 enzim individu yang terletak di sitosol, retikulum endoplasma, mitokondria dan peroksisom (Gambar 1) [3]. Meskipun ada deskripsi terperinci tentang proses biokimia sintesis LC, kebutuhan untuk melibatkan sejumlah besar enzim yang terletak di kompartemen sel yang berbeda dalam proses ini menyisakan pertanyaan tentang kemungkinan partisipasi pembawa tertentu, pengaturan proses ini dan signifikansi fisiologis dari komplikasi sintesis LC. Adalah logis bahwa mekanisme ini, karena kerumitannya, dapat rusak dalam banyak kondisi patologis. Enzim ini mengkatalisasi modifikasi cincin steroid dan pembelahan oksidatif dari tiga atom karbon dari rantai samping kolesterol untuk membentuk LC C24. Ada dua cara utama biosintesis FA [2]. Dalam cara utama (netral) sintesis LC (atau dengan cara klasik), modifikasi cincin steroid mendahului pembelahan rantai samping, sedangkan pada pembelahan rantai samping dari jalur asam (alteratif) mendahului modifikasi cincin steroid. Ini dilakukan oleh lima hidroksilase yang terlibat dalam sintesis FA, enzim lain yang sepenuhnya bersamaan. Jalur klasik diprakarsai oleh kolesterol-7α-hidroksilase (CYP7A1), satu-satunya enzim yang membatasi laju (enzim kunci) sintesis FA, sehingga dua FA primer disintesis: asam cholic (CA) dan asam chenodesoxycholic (CDCA) dalam hati manusia [3]. Sintesis CA membutuhkan Sterol 12α-hidroksilase (CYP8B1) mikrosomal, tanpa 12a-hidroksilase, produknya adalah CDCA. Jalur "asam" (atau jalur alternatif) dimulai oleh sterol-27-hidroksilase (CYP27A1) - enzim sitokrom P450 mitokondria, yang didistribusikan secara luas di sebagian besar jaringan dan makrofag [3]. Jalur "asam" dapat secara kuantitatif penting dalam sintesis FA pada pasien dengan penyakit hati dan pada bayi baru lahir. Namun, masih ada banyak pertanyaan tentang makna jalur alternatif (atau tentang makna, dalam kondisi apa: patologis atau fisiologis).
Pada manusia, kebanyakan FA di aminokonjugasi pada kelompok karboksil (di tengah) dengan perbandingan glisin 3: 1 dengan konjugat taurin. Konjugasi FA meningkatkan ionisasi dan kelarutan pada pH fisiologis, mencegah presipitasi Ca 2+, meminimalkan penyerapan pasif, dan tahan terhadap pembelahan karboksepteptase pankreas [4]. Dengan demikian, gangguan proses konjugasi akan segera mempengaruhi sifat reologi empedu. Di usus distal, konjugasi CA dan CDCA pertama kali didekonjugasi, dan kemudian bakteri 7α-dehydroxylase mengubah CA dan CDCA menjadi deoxycholic (DCA) dan asam lithocholic (LCA) (DCA dan LCA, masing-masing, sekunder (dimodifikasi) FA). Kebanyakan LCA diekskresikan dalam feses, dan sejumlah kecil LCA memasuki hati dan dengan cepat terkonjugasi oleh sulfasi dan diekskresikan dalam empedu. Sulfasi adalah cara utama untuk mendetoksifikasi GI hidrofobik pada manusia [5]. Gugus 7a-hidroksil dalam CDCA juga dapat di-epimerisasi pada posisi 7β untuk membentuk asam ursodeoksikolat (UDCA). Hidroksilasi pada posisi 6α / β atau 7β meningkatkan kelarutan FA dan mengurangi toksisitasnya, yang menentukan sifat hepatoprotektif UDCA yang lebih jelas.
Sirkulasi asam empedu enterohepatik
Alkohol yang disintesis di hati dikeluarkan ke dalam empedu, diserap kembali di usus dan diangkut kembali ke hati. Sirkulasi enterohepatik LCD sangat efektif pada manusia. Sejumlah kecil FA dapat kembali ke sirkulasi sistemik, diserap kembali ketika melewati tubulus ginjal di ginjal dan kemudian kembali ke hati melalui sirkulasi sistemik. Beberapa FA yang disekresi dalam saluran empedu diserap kembali dalam kolangiosit (sel epitel saluran empedu) dan kembali ke hepatosit (kolangiohepatik pirau) [6]. Nilai dari proses ini juga merupakan subjek dari kelompok pengamatan yang terpisah. FA primer dan sekunder (setelah reabsorpsi dalam usus), yang memiliki efek regulasi pada jalur metabolisme utama (termasuk sintesis FA, sintesis kolesterol, dll.), Masuk ke hepatosit, tetapi korelasinya masih belum ditetapkan.. Secara alami, perkembangan kolestasis intrahepatik disertai dengan gangguan fungsi pirangi kolangiohepatik, peningkatan proporsi asam lemak primer dalam hepatosit dan efek stimulasi pada proses apoptosis.
Di masa depan, LCD disimpan di kantong empedu. Setelah setiap makan, cholecystokinin, yang disekresikan oleh sel-I usus, merangsang kontraksi kantong empedu dan lewatnya lemak di saluran usus. Konversi multistep enzimatik kolesterol ke FA memberi mereka sifat deterjen kuat yang sangat penting untuk fungsi fisiologis mereka dalam pembentukan empedu di hati dan penyerapan lemak makanan dan vitamin yang larut dalam lemak dari usus kecil.
Ketika melewati saluran usus, sejumlah kecil FA yang tidak terkonjugasi diserap kembali di usus bagian atas dengan difusi pasif. Sebagian besar FA (95%) diserap kembali melalui membran perbatasan terminal ileum melalui transdifusi melalui enterosit ke membran basolateral dan disekresikan ke dalam aliran darah portal, dan dalam sinusoid hati dipindahkan ke hepatosit. DCA diserap kembali di usus besar dan didaur ulang dari CA dan CDCA ke hati (Gambar 2).
Reabsorpsi FA yang efektif di ileum terminal mengarah ke akumulasi sejumlah FA dalam tubuh, yang disebut LCD pool, yang membuat sirkuit konstan antara usus dan hati - sirkulasi enterohepatik. Kehadiran kolam sirkulasi ini memastikan bahwa ada konsentrasi FA yang memadai dalam lumen usus untuk pencernaan, meskipun masih belum ada jawaban pasti untuk pertanyaan tentang berapa umur FA individu. Wajar jika banyak penyakit pada hati dan sistem empedu akan tercermin dalam indikator ini, namun, yang menarik adalah studi tentang "durasi hidup" maksimum dan minimum FA. Kolam LCD
40% CA, 40% CDCA, 20% DCA, dan jumlah jejak LCA [7].
Kehilangan fekal FA dikompensasi oleh biosintesis de novo FA di hati untuk mempertahankan ukuran genangan dan merupakan salah satu jalur metabolisme kolesterol pada manusia dan sebagian besar mamalia lainnya. Area yang relatif belum dijelajahi adalah heterogenitas fungsional metabolisme GI hati. Jelas, tidak semua hepatosit memberikan kontribusi yang sama pada berbagai aspek metabolisme asam lemak. Mengingat distribusi enzim sintetik kunci dalam hepatosit, serta konsentrasi dan aktivitas fungsionalnya, dapat disimpulkan bahwa sel-sel yang mengelilingi vena hepatik sentral lebih bertanggung jawab untuk sintesis asam lemak primer. Sebaliknya, asam lemak yang kembali dari usus ke hati selama sirkulasi enterohepatik mereka terperangkap dan diangkut terutama oleh hepatosit pericentral yang mengelilingi triad portal, di mana darah portal memasuki asinus hati [8]. Signifikansi fisiologis dari zonalitas metabolik ini, jika ada, belum ditetapkan.
Karakteristik fisik asam lemak sebagai deterjen kuat yang memungkinkan mereka membentuk misel juga menentukan risiko tertentu bagi sel - kemungkinan kerusakan membran sel, sebagian besar terdiri dari lipid. Dengan demikian, dalam FA konsentrasi tinggi, berada di dalam hepatosit, dapat memiliki efek sitotoksik. Secara khusus, hepatosit dan kolangiosit berada dalam ancaman di bawah kondisi gangguan pembentukan empedu atau stagnasi empedu dalam sistem duktus (kolestasis intrahepatik), yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak intraseluler. Jelas, kontrol diperlukan untuk mempertahankan tingkat fisiologis sirkulasi enterohepatik, serta laju sintesis FA pada hepatosit.
Pada tahun 1999, era baru penelitian LCD dimulai - mereka diidentifikasi sebagai ligan alami reseptor LCD / reseptor nuklir farnesoid (FXR / BAR atau NR1H4). Banyak penelitian baru-baru ini telah memberikan bukti kuat bahwa pengaktifan LCD FXR memainkan peran penting dalam mempertahankan metabolisme homeostasis [9-11]. Rupanya, kompleks reseptor protein protein G membran aktif G (GPCR) dan TGR5 (juga dikenal sebagai Gpbar-1, reseptor protein GG G) berperan dalam merangsang metabolisme energi, melindungi sel-sel hati dan usus dari peradangan dan steatosis, dan meningkatkan sensitivitas untuk insulin [12]. GPCR lain yang baru-baru ini diidentifikasi, sphingosine-1-phosphate receptor 2 (S1P2), mungkin juga memainkan peran penting dalam pengaturan metabolisme lipid [13].
Regulasi sintesis asam empedu melalui umpan balik
Pengaruh nutrisi dan puasa pada sintesis asam empedu
Efek asam empedu pada reseptor nuklir
10 µmol / l), kemudian LCA, DCA, dan CA, sedangkan LC hidrokilik UDCA dan MCA praktis tidak mengaktifkan FXR. LCA dan 3-keto-LCA metabolitnya adalah ligan LC paling efisien untuk VDR dan PXR (EC 50 =
100 nmol / l). PXR sangat diekspresikan dalam hati dan usus dan memainkan peran yang lebih penting dalam detoksifikasi FA, obat-obatan dan senyawa toksik, mengaktifkan enzim P450 yang memetabolisme fase I, enzim konjugasi fase II dan transporter senyawa fase III [33].
Di daerah ileum terminal, FA terkonjugasi diserap kembali oleh transporter FA (natrium-dependen) apikal apikal yang terletak pada membran apikal enterosit. Di dalam enterosit, FA mengikat protein yang mengikat FA, yang diinduksi oleh FXR [34]. FAs dibawa ke sirkulasi portal oleh dimer dari transporter α dan β terlarut organik (OSTα / β) yang terletak di membran basolateral enterosit [35]. OSTα / β, tampaknya, adalah pengangkut utama asam lemak dari usus. OSTα / β juga bertindak sebagai konveyor sekunder untuk FA dalam membran sinusoidal. FXR menginduksi transkripsi gen OSTα / β. FAs masuk melalui darah portal ke hepatosit, tempat Na + taurocholate cotransporter peptide (NTCP) yang tergantung sinusoidal menangkap FA dalam hepatosit. FXR menghambat transkripsi gen NTCP [36]. Dengan demikian, FXR memainkan peran penting dalam sirkulasi enterohepatik FA dengan mengatur sintesis FA, sekresi FA, reabsorpsi dan sekresi FA di usus, dan masuknya FA ke hepatosit. Regulasi yang rusak pada gen target FXR ini memperburuk sirkulasi enterohepatik FA dan berkontribusi terhadap penyakit hati kolestatik [37]. FXR, PXR, dan reseptor Androstan konstitutif (CAR) dapat memainkan peran tambahan dalam mendetoksifikasi kolesterol dan melindungi terhadap kolestasis [38].
Kesimpulan
Sastra
Artikel serupa dalam jurnal kanker payudara
Artikel dengan topik yang sama
Artikel ini dikhususkan untuk penggunaan asam ursodeoxycholic dalam pencegahan dan pengobatan.
Artikel ini dikhususkan untuk hubungan keadaan mikrobiota usus dengan penyakit manusia. Pertimbangkan
Asam empedu
Asam empedu adalah komponen utama empedu, mereka mengandung sekitar 60% senyawa organik empedu. Asam empedu memainkan peran utama dalam stabilisasi sifat fisiko-koloid empedu. Mereka terlibat dalam banyak proses fisiologis, pelanggaran yang berkontribusi pada pembentukan berbagai macam patologi hepatobiliary dan usus. Terlepas dari kenyataan bahwa asam empedu memiliki struktur kimia yang serupa, mereka tidak hanya memiliki sifat fisik yang beragam, tetapi juga berbeda secara signifikan dalam karakteristik biologis mereka.
Tujuan utama asam empedu terkenal - partisipasi dalam pencernaan dan penyerapan lemak. Namun, peran fisiologis mereka dalam tubuh jauh lebih luas, misalnya, pelanggaran sintesis, biotransformasi, dan / atau transportasi yang ditentukan secara genetik dapat mengakibatkan patologi fatal yang parah atau menyebabkan transplantasi hati. Perlu dicatat bahwa kemajuan dalam studi etiologi dan patogenesis sejumlah penyakit pada sistem hepatobiliary, di mana peran metabolisme asam empedu yang terganggu telah terbukti, telah memberikan dorongan serius pada produksi obat yang memengaruhi berbagai bagian dari proses patologis.
Dalam literatur medis, istilah "asam empedu" dan "garam asam empedu" digunakan sebagai sinonim, meskipun dengan mempertimbangkan struktur kimianya, nama "garam asam empedu" lebih akurat.
Secara alami, asam empedu berasal dari asam baru (Gambar 3.5) dan memiliki struktur yang sama, membedakannya dalam jumlah dan lokasi gugus hidroksil.
Empedu manusia terutama mengandung asam cholic (3,7,12-giroksikholanovaya), deoxycholic (3,12-deoxycholanic) dan chenodeoxycholic (3,7-deoxycholanic) (Gbr. 3.6). Semua gugus hidroksil memiliki konfigurasi α dan karenanya ditunjukkan oleh garis putus-putus.
Selain itu, empedu manusia mengandung sejumlah kecil asam ligoholic (3α-oxycholanic), serta asam allocholic dan ureodeoxycholic, stereoisomer asam cholic dan chenodeoxycholic.
Asam empedu, juga lesitin empedu dan kolesterol, adalah senyawa amfifilik. Oleh karena itu, pada antarmuka antara dua media (air / udara, air / lipid, air / hidrokarbon), bagian hidrofilik dari molekul tersebut akan diarahkan ke media berair, dan bagian lipofilik dari molekul akan diubah ke lingkungan lipid. Atas dasar ini, mereka dibagi menjadi asam empedu hidrofobik (lipofilik) dan asam empedu hidrofilik. Kelompok pertama termasuk cholic, deoxycholic dan lithocholic, dan kelompok kedua termasuk ursodeoxycholic (UDCA) dan chenodeoxycholic (CDCA).
FA hidrofobik menyebabkan efek pencernaan yang penting (emulsifikasi lemak, stimulasi lipase pankreas, pembentukan misel dengan asam lemak, dll), merangsang produksi kolesterol dan fosfolipid dalam empedu, mengurangi sintesis interferon-α oleh hepatosit, dan juga memiliki sifat deterjen yang nyata. FA hidrofilik juga memberikan efek pencernaan, tetapi mengurangi penyerapan kolesterol usus, sintesisnya dalam hepatosit dan masuk ke dalam empedu, mengurangi aksi deterjen FA hidrofobik, merangsang produksi α-interferon oleh hepatosit.
Asam empedu yang disintesis dari kolesterol di hati adalah yang utama. FA sekunder terbentuk dari asam empedu primer di bawah pengaruh bakteri usus. Asam empedu tersier - hasil modifikasi mikroflora usus halus atau hepatosit (Gambar 3.7). Total kandungan asam lemak: chenodeoxycholic - 35%, cholic - 35%, deoxycholic - 25%, ureodeoxycholic - 4%, lithocholic - 1%.
Asam empedu adalah produk akhir dari metabolisme kolesterol dalam hepatosit. Biosintesis asam empedu adalah salah satu cara penting untuk menghilangkan kolesterol dari tubuh. FAs disintesis dari kolesterol yang tidak diesterifikasi dalam retikulum endoplasma hepatosit yang halus (Gambar 3.8) sebagai hasil dari transformasi enzimatik dengan oksidasi dan pemendekan rantai sampingnya. Sitokrom P450 dari retikulum endoplasma hepatosit yang halus, enzim membran yang mengkatalisis reaksi monooksigenase, terlibat dalam semua reaksi oksidasi.
Reaksi yang menentukan dalam biosintesis FA adalah oksidasi XC ke posisi 7α, yang terjadi pada retikulum endoplasma hepatosit yang halus dengan partisipasi kolesterol-7α-hydroxcryase dan sitokrom P450 (CYP7A1). Dalam proses reaksi ini, sebuah molekul XC yang datar ditransformasikan menjadi yang berbentuk-L. yang membuatnya tahan terhadap presipitasi dengan kalsium. Dioksidasi menjadi asam empedu dan dengan demikian diekskresikan hingga 80% dari total kumpulan XC.
Membatasi sintesis asam empedu 7α-hidroksilasi kolesterol kolesterol-7α-hidroksilase dalam mikrosom. Aktivitas enzim ini diatur oleh jumlah umpan balik yang diserap di usus halus FA.
Gen CYP7A1, yang mengkode sintesis 7α-reductase, terletak pada kromosom 8. Ekspresi gen diatur oleh banyak faktor, tetapi yang utama adalah FA. Pemberian FA eksogen disertai dengan penurunan sintesis FA sebesar 50%, gangguan EGC adalah peningkatan biosintesis mereka. Pada tahap sintesis asam empedu di hati, FA, terutama hidrofobik, secara aktif menekan transkripsi gen CYP7A 1. Namun, mekanisme proses ini tetap tidak jelas untuk waktu yang lama. Penemuan reseptor farnesyl X (reseptor farnesoid X, FXR), reseptor hepatosit nuklir, yang diaktifkan hanya oleh FA. diizinkan untuk mengklarifikasi beberapa mekanisme ini.
Enzymatic 7α-hydroxyl-kolesterol adalah langkah pertama menuju konversi ke FA. Langkah-langkah selanjutnya dari biosintesis FA terdiri dalam transfer ikatan rangkap pada nukleus steroid ke posisi yang berbeda, sebagai hasil dari sintesis yang bercabang ke arah asam cholic atau chenodeoxycholic. Asam enzimatik disintesis oleh enzim 12α-hidroksilasi kolesterol dengan cara 12α-gmroxylase yang terletak di retikulum endoplasma. Ketika reaksi enzimatik pada ujung steroid berakhir, dua gugus hidroksi adalah pelopor asam chenodeoxycholic, dan tiga gugus hidroksi adalah pelopor untuk asam berlubang (Gbr. 3.9).
Ada juga cara alternatif sintesis LC menggunakan enzim lain, tetapi mereka memainkan peran yang kurang penting. Jadi Aktivitas Sterol-27-hidroksilase, yang mengangkut kelompok hidroksil ke posisi 27 (CYP27A1) dalam molekul kolesterol, meningkat sebanding dengan aktivitas kolesterol-7a-hidroklasma dan juga berubah sesuai dengan jenis umpan balik tergantung pada jumlah asam empedu yang diserap oleh hepatosit. Namun, reaksi ini kurang menonjol dibandingkan dengan perubahan aktivitas kolesterol-7α-hidroksilase. Sedangkan ritme harian aktivitas stsrol-27-hydroxylase dan cholester-7α-hydroxylase bervariasi lebih proporsional.
Asam cholic dan chenodeoxycholic disintesis dalam sel hati manusia, mereka disebut primer. Rasio asam cholic dan chenodeoxycholic adalah 1: 1.
Produksi harian asam empedu primer, menurut berbagai sumber, berkisar 300 hingga 1000 mg.
Dalam kondisi fisiologis, FA bebas hampir tidak terjadi dan disekresikan terutama dalam bentuk konjugat dengan glisin dan taurin. Konjugat dari asam empedu dengan asam amino adalah senyawa yang lebih polar daripada FA bebas, yang memungkinkan mereka untuk lebih mudah melakukan pemisahan melalui membran hepatosit. Selain itu, FA terkonjugasi memiliki konsentrasi kritis pembentukan misel yang lebih rendah. Konjugasi asam empedu bebas dilakukan dengan menggunakan enzim hepatosit lisosomal N-asetiltransferase. Reaksi berlangsung dalam dua tahap dengan partisipasi ATP dan dengan adanya ion magnesium. Rasio konjugat glisin dan taurin dari asam empedu adalah 3: 1. Signifikansi fisiologis asam empedu terkonjugasi juga terletak pada kenyataan bahwa, menurut data terbaru, mereka dapat mempengaruhi proses pembaharuan sel. FA sebagian diekskresikan dalam bentuk konjugat lain - dalam hubungannya dengan asam gluturonat dan dalam bentuk bentuk sulfat (untuk patologi). Sulfasi dan glukuronidasi asam empedu menyebabkan pengurangan sifat toksiknya dan meningkatkan ekskresi dengan feses dan urin. Pada pasien dengan kolestasis, konsentrasi asam empedu tersulfasi dan glukosa terkonjugasi sering meningkat.
Penghapusan asam empedu ke dalam kapiler empedu terjadi dengan bantuan dua protein pengangkut (lihat gambar 3.8):
• pembawa yang disebut protein resistensi multidrag (MRP, MDRP), yang membawa konjugasi asam empedu divalen, glukuronasi, atau tersulfat;
• pembawa, yang ditunjuk sebagai pompa penarikan asam empedu (BFIC) (pompa ekspor garam empedu, BSEP, disandikan oleh gen ABCB11), yang membawa FA monovalen (misalnya, asam taurochloric).
Sintesis FA adalah proses fisiologis yang stabil, cacat genetik dalam sintesis asam empedu cukup langka dan merupakan sekitar 1-2% dari lesi kolestatik pada anak-anak.
Studi terbaru menunjukkan bahwa bagian tertentu dari lesi kolestatik hati pada orang dewasa juga dapat dikaitkan dengan cacat herediter dalam biosintesis FA. Cacat dalam sintesis enzim yang memodifikasi kolesterol baik dalam klasik (kolesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1) dan jalur alternatif (oxisterol 7α-hydroxylase, CYP7B1), 3β-hydroxy-C27-steroid dehydrogenase / isomerase, δ-4-3- oxmsteroid 5β-reductase, dll.). Diagnosis dini penting untuk pasien yang telah meninggal, karena beberapa dari mereka dapat berhasil diobati dengan diet yang ditambah dengan asam empedu. Dalam hal ini, efek ganda dicapai: pertama, LC primer yang hilang diganti; kedua, sintesis asam empedu diatur sesuai dengan prinsip umpan balik, sebagai akibatnya produksi metabolit antara toksik oleh hepatosit berkurang.
Berbagai hormon dan zat eksogen dapat mengganggu sintesis FA. Sebagai contoh, insulin mempengaruhi sintesis sejumlah enzim, seperti CYP7A1 dan CYP27A1, dan hormon tiroid menyebabkan transkripsi gen SUR7A1 pada tikus, walaupun efek hormon tiroid pada regulasi CYP7A1 pada manusia masih kontroversial.
Studi terbaru telah menetapkan efek berbagai obat pada sintesis asam empedu: fenobarbital yang bekerja melalui reseptor nuklir (CAR) dan rifamnitsin melalui reseptor X (PXR), yang menekan transkripsi CYP7A1. Selain itu, ditemukan bahwa aktivitas CYP7A1 tunduk pada fluktuasi harian dan dikaitkan dengan reseptor nuklir untuk hepatosit HNF-4α. Selaras dengan aktivitas CYP7A1, level FGF-19 (faktor pertumbuhan fibroblast) juga berubah.
Asam empedu memengaruhi proses pembentukan empedu. Pada saat yang sama, fraksi empedu yang bergantung pada asam dan tidak tergantung asam diisolasi. Pembentukan empedu, tergantung pada sekresi asam empedu, dikaitkan dengan jumlah asam empedu yang aktif secara osmotik dalam saluran empedu. Volume empedu yang dihasilkan dalam proses ini secara linear tergantung pada konsentrasi asam empedu dan karena efek osmotiknya. Pembentukan empedu, tidak tergantung pada asam empedu, dikaitkan dengan pengaruh osmotik dari zat lain (bikarbonat, pengangkutan ion natrium). Ada hubungan yang pasti antara kedua proses pembentukan empedu ini.
Pada membran apikal kolangiosit dalam konsentrasi tinggi, sebuah protein diidentifikasi yang menerima nama singkat CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) dalam literatur asing. CFTR adalah protein membran dengan polifungsionalitas, termasuk efek regulasi pada saluran klorin dan sekresi bikarbonat oleh kolangnosit. Asam empedu sebagai molekul pemberi sinyal mempengaruhi, melalui mekanisme ini, sekresi bikarbonat.
Hilangnya kemampuan CFTR protein untuk mempengaruhi fungsi kanal klorin menyebabkan empedu menjadi kental, mengembangkan kolestasis hepatoseluler dan tubular, yang mengarah pada serangkaian reaksi patologis: keterlambatan asam empedu hepatotoksik, produksi mediator inflamasi, sitokin dan radikal bebas, peningkatan peroksidasi lipid dan kerusakan selaput sel, aliran empedu ke dalam darah dan jaringan, dan penurunan jumlah atau bahkan tidak adanya empedu di usus.
Glukagon dan sekretin memiliki efek pada proses kolera. Mekanisme kerja glukagon disebabkan oleh pengikatannya dengan reseptor glukagon hepatosit spesifik, dan sekresi reseptor kolangiosit. Kedua hormon menyebabkan peningkatan aktivitas G-protein adenilat yang dimediasi aktivitas siklase dan peningkatan tingkat intraseluler cAMP dan aktivasi mekanisme sekresi Cl- dan HCO3 yang bergantung pada cAMP. Akibatnya, terjadi sekresi bikarbonat dan peningkatan koleresis.
Setelah asam empedu, elektrolit dan air dilepaskan. Ada 2 cara yang mungkin untuk transportasi mereka: trans-seluler dan dekat-seluler. Dipercayai bahwa jalur utama adalah jalur ekstraseluler melalui apa yang disebut kontak ketat.
Diasumsikan bahwa air dan elektrolit dari ruang ekstraselular melewati kontak yang ketat ke kapiler empedu, dan selektivitas ekskresi disebabkan oleh adanya muatan negatif di tempat kontak yang ketat, yang merupakan penghalang untuk refluks zat dari kapiler empedu ke ruang sinusoidal. Saluran empedu juga mampu menghasilkan cairan kaya bikarbonat dan klorida. Proses ini diatur terutama oleh sekretin dan sebagian oleh hormon pencernaan lainnya. LCD dalam komposisi empedu melalui saluran intra - dan ekstrahepatik memasuki kantong empedu, di mana bagian utama dari mereka, yang sesuai kebutuhan memasuki usus.
Ketika insufisiensi bilier menyertai sebagian besar penyakit pada sistem hepatobilier, sintesis GI terganggu. Sebagai contoh, pada sirosis hati, berkurangnya pembentukan asam kolat diamati. Karena bakteri 7α-dehydroxylation dari asam cholic menjadi deoxyenoic pada sirosis hati juga terganggu, penurunan jumlah asam deoxycholic juga dicatat. Meskipun pada sirosis hati, biosintesis asam chenodeoxycholic berlangsung tanpa kerusakan, tingkat total FA karena penurunan sintesis asam cholic berkurang sekitar setengahnya.
Penurunan jumlah total asam lemak disertai dengan penurunan konsentrasi mereka dalam usus kecil, yang menyebabkan gangguan pencernaan. Insufisiensi bilier kronis dimanifestasikan oleh berbagai gejala klinis. Dengan demikian, gangguan resorpsi vitamin yang larut dalam lemak dapat disertai dengan kebutaan malam (defisiensi vitamin A), osteoporosis atau osteomalacia (defisiensi vitamin D), gangguan pembekuan darah (defisiensi vitamin K), steatorrhea dan gejala lainnya.
Saat makan empedu masuk ke usus. Nilai fisiologis utama FA terdiri dari lemak pengemulsi dengan mengurangi tegangan permukaan, sehingga meningkatkan area untuk aksi lipase. Menjadi zat aktif permukaan, asam empedu dengan adanya asam lemak bebas dan monogliserida diserap pada permukaan tetesan lemak dan membentuk lapisan tipis yang mencegah penggumpalan lemak terkecil dari penggabungan dan lebih besar. Asam empedu mempercepat lipolisis dan meningkatkan penyerapan asam lemak dan monogliserida di usus kecil, di mana di bawah pengaruh lipase dan dengan partisipasi dari garam LCD, emulsi terkecil dalam bentuk kompleks bilier-lipoid terbentuk. Kompleks ini secara aktif diserap oleh enterosit, dalam sitoplasma di mana mereka hancur, sementara asam lemak dan monogliserida tetap dalam enterosit, dan FA sebagai akibat dari transportasi aktif mereka dari sel kembali ke lumen usus dan kembali mengambil bagian dalam katabolisme dan penyerapan lemak. Sistem ini menyediakan penggunaan LCD yang multipel dan efisien.
Usus kecil terlibat dalam mempertahankan homeostasis asam empedu. Didirikan. bahwa faktor pertumbuhan fibroblast 15 (FGF-15), suatu protein yang disekresikan enterosit, di hati dapat menekan ekspresi gen penyandi kolesterol-7α-hidroksilase (CYP7A1, yang membatasi sintesis asam empedu di sepanjang jalur klasik. Ekspresi FGF-15 dalam saluran usus dirangsang. asam empedu melalui reseptor nuklir FXR: Eksperimen menunjukkan bahwa pada tikus dengan defisiensi FGF-15, aktivitas kolesterol-7α-hidroksilase dan ekskresi fecal asam empedu meningkat.
Selain itu, FA mengaktifkan lipase pankreas, oleh karena itu mereka mempromosikan hidrolisis dan penyerapan produk pencernaan, memfasilitasi penyerapan vitamin A, D, E, K yang larut dalam lemak, dan juga meningkatkan motilitas usus. Dengan ikterus obstruktif, ketika FA tidak memasuki usus, atau ketika mereka hilang melalui fistula eksternal, lebih dari setengah lemak eksogen hilang bersama feses, yaitu. tidak terserap.
Mempertimbangkan fakta bahwa proses pembentukan empedu berlangsung terus-menerus, selama periode malam hari hampir seluruh kumpulan FA (sekitar 4 g) ada di kantong empedu. Pada saat yang sama, untuk pencernaan normal pada siang hari, seseorang membutuhkan 20-30 g asam empedu. Ini dipastikan oleh sirkulasi enterohepatik (EHC) dari asam empedu, yang intinya adalah sebagai berikut: asam empedu disintesis dalam hepatosit, melalui sistem saluran empedu memasuki duodenum, di mana mereka terlibat aktif dalam proses metabolisme dan penyerapan lemak. Sebagian besar FA diserap terutama di usus halus distal ke dalam darah dan melalui sistem vena porta kembali dikirim ke hati, di mana ia diserap kembali oleh hepatosit dan dikeluarkan kembali dengan empedu, diakhiri dengan sirkulasi enterohepatik (Gambar 3.10). Tergantung pada sifat dan jumlah makanan yang diambil, jumlah siklus enterohepatik selama sehari dapat mencapai 5-10. Ketika obstruksi saluran empedu, asam empedu EGC rusak.
Dalam kondisi normal, 90-95% LCD mengalami hisap terbalik. Reabsorpsi terjadi melalui penyerapan pasif dan aktif di ileum, serta hisap pasif di usus besar. Pada saat yang sama, katup ileocecal dan kecepatan peristaltik usus kecil mengatur kecepatan kemajuan chyme, yang pada akhirnya mempengaruhi reabsorpsi enterosit LCD dan katabolisme mereka oleh mikroflora bakteri.
Dalam beberapa tahun terakhir, peran penting EGC dari asam empedu dan kolesterol dalam litogenesis bilier telah terbukti. Pada saat yang sama, mikroflora usus sangat penting khususnya dalam pelanggaran EHC asam empedu. Dalam kasus EHS asam empedu yang tidak terganggu, hanya sebagian kecil dari mereka (sekitar 5-10%) yang hilang dengan kotoran, yang diisi kembali oleh sintesis baru.
Dengan demikian, sirkulasi enterohepatik FA penting dalam memastikan pencernaan normal, dan hanya kehilangan feses yang relatif kecil dikompensasi oleh sintesis tambahan (sekitar 300-600 mg).
Kehilangan FA yang meningkat dikompensasi oleh sintesis yang ditingkatkan dalam hepatosit, namun, tingkat maksimum sintesis tidak dapat melebihi 5 g / hari, yang mungkin tidak cukup jika ada gangguan yang ditandai dari reabsorpsi FA di usus. Dengan patologi ileum atau dengan reseksinya, penyerapan FA dapat secara dramatis terganggu, yang ditentukan oleh peningkatan signifikan dalam jumlah mereka dalam tinja. Penurunan konsentrasi asam lemak dalam lumen usus disertai dengan pelanggaran penyerapan lemak. Pelanggaran serupa dalam sirkulasi enterohepatik FA terjadi ketika menggunakan senyawa kimia yang disebut cholate (chelate), seperti, misalnya, cholestyramia. Antasida yang tidak dapat diserap juga mempengaruhi sirkulasi enterohepatik FA (gbr. 3.11).
Sekitar 10-20% dari asam lemak melewati katup ileocecal dan memasuki usus besar, di mana mereka dimetabolisme oleh enzim mikroflora usus anaerob. Proses-proses ini penting untuk sirkulasi enterohepatik GI yang lengkap, karena GC terkonjugasi dengan buruk diserap oleh mukosa usus.
Konjugat asam cholic dan chenodeoxycholic sebagian didekonjugasi (asam amino taurin dan glisin dibelah) dan didehidroksidasi. menghasilkan pembentukan asam empedu sekunder. Mikroflora usus dengan bantuan enzimnya dapat membentuk 15-20 asam empedu sekunder. Asam deoksikolat dihidroksilasi terbentuk dari asam cholic trihydroxylated, dan asam lithocholic monohydroxylated dibentuk dari asam chenodeoxycholic dihydroxylated.
Dekonjugasi memungkinkan LC untuk memasuki kembali sirkulasi enterohepatik melalui sistem portal, dari mana mereka kembali ke hati dan mengkonjugasikan kembali. Antibiotik, menekan mikroflora usus, menyebabkan penghambatan sirkulasi enterohepatik tidak hanya FA, tetapi juga metabolit lain yang diekskresikan oleh hati dan berpartisipasi dalam sirkulasi enterohepatik, meningkatkan ekskresi tinja dan mengurangi kadar darah. Sebagai contoh, tingkat dalam darah dan paruh estrogen yang terkandung dalam kontrasepsi menurun saat mengambil antibiotik.
Asam litokolik adalah yang paling beracun, diserap lebih lambat dibandingkan dengan asam deoksikolat. Ketika memperlambat perjalanan isi usus, jumlah asam lithocholic yang diserap meningkat. Biotransformasi FA menggunakan enzim mikroba penting untuk organisme inang, karena memungkinkan mereka untuk diserap kembali di usus besar alih-alih ekskresi dengan feses. Pada orang yang sehat, sekitar 90% FA fecal adalah asam empedu sekunder. FA sekunder meningkatkan sekresi natrium dan air di usus besar dan mungkin terlibat dalam pengembangan diare hologen.
Dengan demikian, efektivitas sirkulasi enterohepatik asam empedu cukup tinggi dan mencapai 90-95%, dan kehilangannya yang kecil dengan tinja mudah diisi kembali oleh hati yang sehat, menyediakan kumpulan total asam empedu pada tingkat yang konstan.
Pada penyakit radang usus kecil, terutama ketika proses patologis terlokalisasi di bagian terminal atau selama reseksi bagian ini, terjadi defisiensi: FA. Konsekuensi dari kurangnya FA menyebabkan pembentukan batu empedu kolesterol, diare dan steatorrhea, gangguan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak, pembentukan batu ginjal (oksalat).
Selain mekanisme aksi FA yang diketahui, partisipasi mereka dalam banyak proses lain dalam tubuh telah dibentuk. LCD memfasilitasi penyerapan kalsium di usus. Selain itu, mereka memiliki sifat bakterisidal yang mencegah pertumbuhan bakteri berlebihan di usus kecil. Dalam dekade terakhir, ditandai dengan penemuan reseptor nuklir, seperti farnesoid X-rceeptor (FXR) dan, baru-baru ini, reseptor membran TGR-5, protein dengan sifat khusus yang dapat berinteraksi dengan FA, peran yang terakhir sebagai molekul pensinyalan dengan fungsi parakrin dan endokrin yang penting telah menjadi jelas.. Efek FA pada metabolisme hormon tiroid telah ditetapkan: asam empedu, yang berasal dari usus ke dalam sirkulasi sistemik, meningkatkan termogenesis. TCR-5. LCD pengikat, ditemukan pada jaringan adiposa coklat. Pada preadiposit, FA tidak hanya dapat mengubah metabolisme, tetapi juga berkontribusi pada diferensiasi mereka menjadi sel-sel lemak dewasa. Asam litokolik dan tauroklorik adalah aktivator paling kuat dari deiodinase-2 dalam jaringan adiposa coklat - enzim yang bertanggung jawab untuk konversi T1 menjadi T3 yang lebih aktif.
Terlepas dari efek FA pada sintesis mereka sendiri di hati dan EGC, mereka termasuk dalam mekanisme pemicu respon adaptif terhadap kolestasis dan kerusakan hati lainnya. Akhirnya, peran mereka dalam mengendalikan metabolisme terkait energi total, termasuk metabolisme glukosa di hati, telah ditetapkan.
Karena aktif (menggunakan transporter asam empedu natrium-bergantung SLC10A2) dan pengisapan pasif dalam usus, sebagian besar asam empedu memasuki vena portal dan memasuki hati, di mana hampir sepenuhnya (99%) diserap oleh hepatosit. Hanya jumlah asam empedu yang dapat diabaikan (1%) memasuki darah perifer. Konsentrasi asam lemak dalam vena portal adalah 800 μg / l, t.s. sekitar 6 kali lebih tinggi dari pada darah tepi. Setelah makan, konsentrasi asam lemak dalam sistem portal meningkat dari 2 menjadi 6 kali. Dalam patologi hati, ketika kemampuan hepatosit untuk menyerap FA menurun, yang terakhir dapat bersirkulasi dalam darah dalam konsentrasi tinggi. Dalam hal ini, penentuan konsentrasi FA penting, karena dapat menjadi penanda awal dan spesifik penyakit hati.
Aliran asam lemak dari sistem vena porta disebabkan oleh sistem transpor yang bergantung-natrium dan tidak-bergantung-natrium, yang terletak pada membran sinusoidal (basolateral) hepatosit. Spesifisitas tinggi dari sistem transportasi menyediakan "pemompaan" aktif asam lemak dari sinusoid ke dalam hepatosit dan menyebabkan kadar rendah dalam darah dan plasma pada umumnya, yang biasanya di bawah 10 mmol / l pada orang sehat. Jumlah asam empedu yang diekstraksi pada pass pertama mereka adalah 50-90%, tergantung pada struktur asam empedu. Pada saat yang sama, tingkat maksimum penyerapan oleh hati FA lebih besar daripada maksimum transpor ekskresi mereka.
FA terkonjugasi menembus ke dalam hepatosit dengan keikutsertaan natrium trans-membran trans-membran (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, protein transport taurocholate - SLC1A1), dan disambungkan - terutama dengan keikutsertaan pengangkut anion organik (OAN), karena itu tidak dapat dipasangkan dengan lebih baik daripada zat kimia lain yang juga dapat bekerja dengan lebih baik dengan cara lebih baik dibandingkan dengan komponen lain. A) Transporter ini memungkinkan untuk memindahkan FA dari darah ke hepatosit melawan gradien konsentrasi tinggi dan potensial listrik.
Dalam hepatosit, FA berikatan dengan sistem transportasi dan dikirim ke membran apikal dalam 1-2 menit. Gerakan intraseluler baru disintesis dan diserap oleh hepatosit FA. seperti disebutkan di atas, dilakukan dengan menggunakan dua sistem transportasi. Dalam lumen kapiler empedu, sekresi disekresikan dengan partisipasi mekanisme bergantung ATP, konveyor - pompa asam empedu - lihat gbr. 3.8.
Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa transpor lipid, termasuk asam empedu, dilakukan menggunakan transporter LAN - keluarga yang fitur strukturalnya memungkinkan mereka untuk mengikat protein membran lipid dan lipid (syn: transporter kaset pengikat ATF, MDRP, MRP). Transporter ini, digabungkan dalam kaset yang disebut LTTP-dependent (ABC - ATP-Binding Cassette), menyediakan transportasi aktif dan komponen empedu lainnya: kolesterol - ABCG5 / G8; asam empedu - ABCB11; fosfolipid - ABCB4 (lihat gambar 3.2).
Asam empedu sebagai senyawa amfifilik dalam media berair tidak dapat eksis dalam bentuk monomolekul dan membentuk struktur misel atau lamelar. Dimasukkannya molekul lipid dalam misel asam empedu dan pembentukan misel campuran adalah bentuk utama interaksi asam empedu dan lipid dalam empedu. Ketika misel campuran terbentuk, bagian hidrofobik yang tidak larut dalam air dari molekul dimasukkan ke dalam rongga hidrofobik internal misel. Dengan membentuk campuran misel, asam empedu bersama dengan lesitin memastikan pelarutan kolesterol.
Perlu dicatat bahwa asam empedu, membentuk misel sederhana, mampu melarutkan hanya sebagian kecil kolesterol di dalamnya, tetapi dengan pembentukan misel kompleks dengan lesitin, kemampuan ini meningkat secara signifikan.
Jadi, dengan tidak adanya lesitin, sekitar 97 molekul asam empedu diperlukan untuk melarutkan 3 molekul kolesterol. Jika lesitin hadir dalam misel, jumlah kolesterol terlarut meningkat secara proporsional, jadi ini dilakukan hanya sampai batas tertentu. Kelarutan kolesterol maksimum dicapai dengan rasio 10 molekul kolesterol, 60 molekul asam empedu dan 30 molekul lesitin, yang merupakan indikator batas saturasi empedu dengan kolesterol.
Sejauh pertengahan 80-an abad lalu, ditetapkan bahwa sebagian besar kolesterol larut dan diangkut dalam vesikel fosfolipid (vesikel) yang terkandung dalam empedu, dan bukan dalam misel. Dengan penurunan arus empedu, tergantung pada sekresi asam empedu (misalnya, pada perut kosong), peningkatan transpor kolesterol yang dimediasi oleh sistem vesikel fosfolipid karena transportasi misel diamati, rasio sebaliknya diamati dengan peningkatan konsentrasi asam empedu empedu.
Kehadiran vesikel fosfolipid dapat menjelaskan fenomena stabilitas kolesterol jangka panjang yang relatif, dilarutkan dalam larutan super jenuh. Pada saat yang sama, dalam vesikel fosfolipid empedu kolesterol terkonsentrasi jenuh mengandung peningkatan konsentrasi kolesterol; solusi ini kurang stabil dan lebih rentan terhadap nukleasi daripada larutan empedu encer yang mengandung vesikel fosfolipid dengan konsentrasi kolesterol rendah. Stabilitas vesikel fosfolipid juga menurun dengan peningkatan rasio empedu asam empedu / fosfolipid dan dengan adanya kalsium terionisasi dalam larutan. Agregasi vesikel empedu fosfolipid dapat menjadi fenomena kunci dalam proses nukleasi kolesterol.
Campuran asam empedu, lesitin, dan kolesterol pada rasio molekul tertentu mampu membentuk struktur kristal cair lamelar. Proporsi campuran misel dan vesikula empedu tergantung pada konsentrasi dan komposisi asam empedu.
Pekerjaan komponen utama pengangkut empedu diatur sesuai dengan prinsip umpan balik negatif, dan dengan peningkatan konsentrasi asam empedu dalam saluran, ekskresi mereka dari hepatosit melambat atau berhenti.
Untuk menyamakan kesetimbangan osmotik dan mencapai electroneutrality, air dan elektrolit dilepaskan ke saluran empedu setelah FA. Pada saat yang sama, seperti yang disebutkan di atas, FA mempengaruhi fraksi empedu yang tergantung asam. Pengangkutan lecithin dan kolesterol ke non-transport bilirubin dikaitkan dengan ekskresi FA ke dalam canaliculi empedu.
Penyakit hati dapat menyebabkan gangguan sintesis, konjugasi dan ekskresi FA, serta penyerapannya dari sistem vena portal.
Karena karakteristik amfifilik, FA dapat berperilaku seperti deterjen, yang dalam banyak kasus menyebabkan kerusakan selama akumulasi mereka di hati dan organ lainnya. Sifat hidrofobik dari asam empedu dan peningkatan toksisitas yang terkait dalam urutan berikut: asam cholic → asam ursodeoxycholic → asam chenodeoxycholic → asam deoxycholic → asam lithocholic. Hubungan antara hidrofobisitas dan toksisitas asam empedu ini disebabkan oleh fakta bahwa asam hidrofobik bersifat lipofilik, yang memungkinkan mereka menembus ke dalam lapisan lipid, termasuk membran sel dan membran mitokondria, menyebabkan gangguan fungsi dan kematiannya. Kehadiran sistem transportasi memungkinkan LCD untuk dengan cepat meninggalkan hepatosit dan menghindari kerusakannya.
Ketika kolestasis terjadi kerusakan pada hati dan saluran empedu secara langsung hidrofobik GI. Namun, dalam beberapa kasus, ini juga terjadi ketika pengangkutan komponen empedu lain, fosfatidilkolin, terganggu. Dengan demikian, di kolestasis, dikenal sebagai jenis PF1C 3 (Progressive cholcstasis intrahepatik keluarga, progresif familial intrahepatik kolestasis - PSVPH) karena cacat di MDR3 (gen simbol AVSV4) istirahat translokasi dari fosfolipid, terutama fosfatidilkolin, dari internal ke eksternal sheet membran kapalikulyarnoy. Kekurangan empedu fosfatidilkolin, yang memiliki sifat penyangga dan merupakan "mitra" asam empedu, menyebabkan kerusakan GI pada membran apikal hepatosit dan epitel saluran empedu dan. sebagai hasilnya, peningkatan aktivitas GGTP dalam darah. Sebagai aturan, dalam beberapa tahun (rata-rata 5 tahun), sirosis hati terbentuk.
Peningkatan konsentrasi FA intraseluler, mirip dengan kolestasis. dapat dikaitkan dengan stres oksidatif dan apoptosis dan telah diamati pada orang dewasa dan hati janin. Perlu dicatat bahwa FA dapat menyebabkan anoptosis dalam dua cara, baik dengan aktivasi langsung reseptor Fas, dan melalui kerusakan oksidatif, yang memicu disfungsi mitokondria dan akhirnya kematian sel.
Akhirnya, ada hubungan antara FA dan proliferasi sel. Beberapa jenis asam lemak memodulasi sintesis DNA selama regenerasi hati setelah xatektomi parsial pada tikus, dan penyembuhan tergantung pada asam empedu, yang menandakan melalui reseptor FXR nuklir. Ada laporan efek teratogenik dan karsinogenik dari asam empedu hidrofobik pada kanker usus besar, kerongkongan, dan bahkan di luar saluran pencernaan.Pada tikus dengan defisiensi FXR, tumor hati berkembang secara spontan.
Beberapa data tentang peran FA dalam onkogenesis saluran empedu bertentangan, dan hasil penelitian tergantung pada banyak faktor: metode untuk memperoleh empedu (drainase nasobiliary, drainase transhepatik perkutan pada saluran empedu, tusukan kandung empedu selama operasi, dll). metode untuk menentukan FA dalam empedu, pemilihan pasien. kelompok kontrol, dll. Menurut J.Y. Park et al., Total konsentrasi asam empedu pada kanker kantong empedu dan saluran empedu lebih rendah dibandingkan dengan kontrol dan sedikit berbeda dari yang pada pasien dengan cholecystocholedocardias dan choledocholithiasis, isi FA sekunder - deoxycholic dan lithocholeic, "dicurigai" dalam karsinogenesis, lebih rendah dibandingkan dengan kontrol. Telah disarankan bahwa konsentrasi rendah FA sekunder dalam empedu dikaitkan dengan obstruksi saluran empedu oleh tumor atau batu dan ketidakmampuan FA primer untuk mencapai usus untuk berubah menjadi FA sekunder. Namun, tingkat FA sekunder tidak meningkat bahkan setelah penghilangan hambatan mekanis. Dalam hal ini, informasi telah muncul yang menunjukkan bahwa kombinasi obstruksi dan peradangan pada saluran empedu mempengaruhi ekskresi LCD. Dalam percobaan pada hewan, telah ditunjukkan bahwa ligasi duktus empedu yang umum mengurangi ekspresi transporter asam empedu dan NVHK, dan sitokin proinflamasi memperburuk proses ini. Namun, tidak dapat dikesampingkan bahwa kontak yang lebih lama dari kolangiosit dengan FA toksik karena obstruksi saluran empedu dapat meningkatkan pengaruh zat karsinogenik lainnya.
Sejumlah penelitian mengkonfirmasi bahwa pada refluks duodenogastrik dan gastroesofageal yang mengandung FA hidrofobik, ia memiliki efek merusak pada selaput lendir lambung dan kerongkongan. UDCA, yang memiliki sifat hidrofilik, memiliki efek sitoprotektif. Namun, menurut data terbaru, asam glikourea deoksikolat menyebabkan efek sitoprotektif pada kerongkongan Barrett dengan mengurangi stres oksidatif dan menghambat efek sitopogenik dari asam empedu hidrofobik.
Meringkas hasil penelitian terbaru, termasuk pada tingkat molekuler, kita dapat menyimpulkan bahwa pemahaman kita tentang peran fungsional asam empedu dalam tubuh manusia telah berkembang secara signifikan. Singkatnya, mereka dapat direpresentasikan sebagai berikut.
Penghapusan kolesterol dari tubuh.
• mempromosikan transportasi fosfolipid;
• induksi sekresi empedu lemak;
• mempromosikan mitosis selama regenerasi hati;
• berdasarkan jenis umpan balik negatif, mereka mempengaruhi sintesis mereka sendiri dengan mengaktifkan reseptor FXR (asam empedu adalah ligan alami untuk FXR), yang menghambat transkripsi gen yang bertanggung jawab untuk sintesis kolesterol-7α-hidroksilase (CYP7A1) dan dengan demikian memiliki efek supresif pada biosintesis asam empedu di hepatosit.
• regulasi aliran darah hati melalui aktivasi reseptor membran TGR-5.
Lumen saluran empedu:
• solubilisasi dan transportasi kolesterol dan anion organik;
• pelarutan dan pengangkutan kation logam berat.
• stimulasi sekresi bikarbonat melalui CFTR dan AE2;
• meningkatkan proliferasi obstruksi bilier.
Rongga kandung empedu:
• pelarutan lemak dan kation logam berat.
Epitel kantong empedu:
• modulasi sekresi cAMP melalui reseptor G, menghasilkan peningkatan aktivitas adenilat siklase dan peningkatan level cAMP intraseluler, yang disertai dengan peningkatan sekresi bikarbonat;
• mempromosikan sekresi musin.
• kelarutan lipid misel;
• denaturasi protein yang mengarah pada percepatan proteolisis.
Enterocyte Ileum:
• regulasi ekspresi gen melalui aktivasi reseptor nuklir;
• Partisipasi dalam homeostasis asam empedu melalui pelepasan FGF-15 oleh enterosit - suatu protein yang mengatur biosintesis asam empedu di hati.
Ileum epithelium:
• sekresi faktor antimikroba (melalui aktivasi FXR).
Epitel usus besar:
• meningkatkan penyerapan cairan pada konsentrasi empedu yang rendah;
• menginduksi sekresi cairan ke dalam lumen usus dengan empedu konsentrasi tinggi.
Membran otot usus:
• mempromosikan buang air besar, meningkatkan motilitas pendorong.
Jaringan adiposa coklat
• memengaruhi termogenesis pa melalui TGR-5.
Dengan demikian, penelitian terbaru telah secara signifikan memperluas pengetahuan kita tentang peran fisiologis asam empedu dalam tubuh, dan sekarang mereka tidak lagi terbatas pada pemahaman hanya partisipasi mereka dalam proses pencernaan.
Akumulasi data yang menunjukkan efek LCD pada berbagai bagian proses patologis dalam tubuh manusia, diizinkan untuk membentuk indikasi untuk menggunakan LCD di klinik. Efek litolitik LC telah memungkinkan untuk menggunakannya untuk melarutkan batu empedu kolesterol (Gbr. 3.12).
Asam Chenodeoxycholic adalah yang pertama digunakan untuk melarutkan batu empedu. Di bawah pengaruh CDHA, ada penurunan nyata dalam aktivitas HMG-CoA-reductase, yang terlibat dalam sintesis kolesterol, penambahan asam lemak dan perubahan dalam rasio asam empedu dan kolesterol karena prevalensi HDCA dalam jumlah total asam empedu. Mekanisme ini menentukan efek HDCA pada pembubaran batu empedu, terutama terdiri dari kolesterol. Namun, pengamatan selanjutnya menunjukkan bahwa hal itu menyebabkan sejumlah efek samping yang signifikan, secara signifikan membatasi penggunaannya untuk tujuan terapeutik. Di antara mereka, yang paling sering adalah peningkatan aktivitas amniotransferase dan diare. Faktor-faktor buruk untuk HDCA termasuk penurunan aktivitas kolesterol-7α-hidroksilase.
Dalam hal ini, pada saat ini, UDCA (Ursosan) terutama digunakan dalam patologi hepatobilier, efek klinis yang selama lebih dari 100 tahun telah dipelajari dengan baik dan terus-menerus diisi ulang.
Efek utama dari UDCA (Ursosan):
1. Hepatoprotektif. Ini melindungi sel-sel hati dari faktor hepatotoksik dengan menstabilkan struktur membran hepatosit.
2. Sitoprotektif. Melindungi kolangiosit dan sel epitel selaput lendir esofagus, lambung dari faktor agresif, termasuk dari aksi pengemulsi asam empedu hidrofobik karena penggabungan membran ke dalam lapisan ganda fosfolipid; mengatur permeabilitas membran mitokondria, fluiditas membran hepatosit.
3. Antifibrotik. Mencegah perkembangan fibrosis hati - mengurangi pelepasan sitokrom C, alkaline phosphatase dan lactate dehydrogenase, menghambat aktivitas sel-sel stellate dan pembentukan kolagen perisinusoidal.
4. Imunomodulator. Mengurangi reaksi autoimun terhadap sel hati dan saluran empedu dan menekan peradangan autoimun. Mengurangi ekspresi antigen histokompatibilitas: HLA-1 di hepatosit dan HLA-2 cholangiocytes, mengurangi peka terhadap jaringan hati sitotoksik limfosit T akan mengurangi "menyerang" sel-sel hati imunoglobulin, mengurangi sitokin produksi provostsalitelnyh (IL-1, LL-6, IFN -y) dan lainnya.
5. Anti-kolestatik. Menyediakan pengaturan transkripsional protein transpor kanula, meningkatkan transpor vesikular, menghilangkan pelanggaran integritas tubulus, sehingga mengurangi gatal pada kulit, memperbaiki parameter biokimia dan gambaran histologis hati.
6. Penurun lipid. Ini mengatur metabolisme kolesterol dengan mengurangi penyerapan kolesterol dalam usus, serta dengan mengurangi sintesis di hati dan ekskresi menjadi empedu.
7. Antioksidan. Mencegah kerusakan oksidatif pada sel hati dan saluran empedu - menghalangi pelepasan radikal bebas, menghambat proses peroksidasi lipid, dll.
8. Anti-proapyptic. Menekan apoptosis sel-sel hati dan saluran empedu yang berlebihan dan merangsang apoptosis di selaput lendir usus besar dan mencegah perkembangan kanker kolorektal.
9. Litolitik. Ini mengurangi litogenisitas empedu karena pembentukan kristal cair dengan molekul kolesterol, mencegah pembentukan dan mendorong pembubaran batu kolesterol.